多基因风险评分可能成为医生工具箱中的有用工具

简介

在一个基因检测变得更加负担得起的时代，预防性和个性化的医疗方法正在慢慢接近现实。由单一突变引起的单基因疾病，如囊性纤维化或亨廷顿氏病，基因检测已经使用了十多年。然而，研究人员仍处于开发复杂疾病的遗传风险分析的早期阶段，这些疾病是由数千个DNA代码变体(风险位点)与环境因素共同作用引起的。复杂的疾病在人群中更为常见，而且差异很大，从心脏病和癌症，到抑郁症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和青光眼。

利用阵列技术进行全基因组关联研究(GWAS)，研究人员正在寻找与复杂疾病相关的基因突变。在昆士兰大学，Infinium™全球筛查阵列(GSA)被用于识别复杂疾病相关的DNA风险位点，以生成多基因风险评分(prs)。除了在预防医学方面的潜力外，减贫战略还可能是有助于疾病诊断和为个性化医疗提供信息的有效工具。

iccommunity采访了昆士兰大学和澳大利亚布里斯班贝格霍夫医学研究所的几位研究人员。Naomi Wray博士是昆士兰大学精神病学和数量遗传学教授，主要研究精神病学和神经疾病的遗传学。她还共同领导了复杂性状基因组学(PCTG)项目，该项目研究常见、复杂疾病和性状的遗传基础。Peter Visscher博士是昆士兰大学数量遗传学教授，研究复杂性状和疾病的遗传基础，并联合领导PCTG。Stuart MacGregor博士是昆士兰研究所统计遗传学实验室的负责人，研究青光眼疾病的遗传基础。David Evans博士是昆士兰大学迪亚曼蒂纳研究所的统计遗传学教授，他使用GWAS和其他统计技术来绘制复杂的遗传特征。

他们不同的背景有助于多方面的努力，以破译复杂疾病的原因，并了解PRS如何使临床医生能够预测、诊断和治疗未来的患者。

从左至右:Naomi Wray，博士，教授，昆士兰大学精神病学和数量遗传学，PCTG执行团队;Peter Visscher，博士，昆士兰大学定量遗传学教授，PCTG执行团队;Stuart MacGregor，博士，昆士兰研究所统计遗传学实验室负责人;David Evans，博士，昆士兰大学迪亚曼蒂纳研究所统计遗传学教授

问:与其他因素相比，遗传在复杂疾病中发挥多大作用?

娜奥米·雷(西北):虽然常见的复杂疾病受遗传影响，但有些疾病比其他疾病更容易遗传。我们可以测量遗传性，或遗传因素对一种疾病的相对贡献，首先比较那些有疾病和没有疾病的人的亲属的发病率。

Peter Visscher (PV):从家庭和双胞胎研究中我们知道，人与人之间的个体差异有三分之二是由遗传因素造成的，其余的是由环境风险因素造成的。

斯图尔特·麦格雷戈(SM):基因的作用取决于所讨论的复杂疾病。我的实验室主要研究青光眼。这种疾病基本上与环境因素无关。事实上，青光眼是最具遗传性的人类疾病之一。一小部分病例携带罕见的高外显率突变，允许在一些家庭进行基因检测。然而，对于大多数青光眼病例，我们已经证明了常见风险位点的主要贡献，它们单独的影响很小，但综合起来在决定一个人的风险方面起着重要作用。

问:导致复杂疾病的一些非遗传因素是什么?

西北:终生压力和童年创伤是与精神障碍相关的环境因素。环境毒素可能是神经系统疾病的危险因素。

大卫·埃文斯(德):饮食和维生素D是影响一个人是否患骨质疏松症的环境因素。

PV:癌症的非遗传风险因素包括你是否吸烟，而年龄是晚发性痴呆的一个风险因素。对于大多数环境风险因素，我们只能量化它们造成的总体变化。我们还没有设法确定每个环境风险因素造成的变化百分比。

“PRS代表了基于该疾病所有已知风险位点的个人基因组图谱。”

问:如何确定与复杂疾病相关的基因?

西北:我们早就知道复杂的疾病有遗传成分。仅仅在过去的10年里，我们才有了阵列技术来测量一个人的DNA代码，在基因组范围内的数十万个地方。

德:为了鉴定与复杂疾病相关的基因，我们进行了GWAS。这些是大规模的基因研究，使用来自数十万名患有或没有这种疾病的人的样本。通过GWAS，我们可以将患病个体的基因组与健康对照进行比较，以查看两组之间遗传变异的频率是否不同。

西北:我们需要数千个样本，因为我们要评估DNA中的许多位置。这使我们能够更好地将真实信号从背景噪声中分离出来。

SM:在我们的青光眼研究中，我们研究常见和罕见的变异，以了解谁患青光眼的风险更高。大约10年前，我们使用Infinium Omni 1M阵列对600例致盲青光眼患者进行了首次GWAS研究。我们进一步对> 3000名受试者进行了更大规模的研究(使用OmniExpress和Infinium Core阵列)，将基因型与表型联系起来，确定了13个变体。我们最近的工作包括GSA，并确定了更多的基因座。

问:什么是PRS?

西北:PRS表示基于该疾病的所有已知风险位点的个体基因组图谱。我们每个人都有常见疾病的风险位点。当我们携带大量的这些风险位点时，我们就有更高的机会在我们生命中的某个时候受到这种疾病的影响。

为了确定PRS，我们使用在GWAS中识别的风险等位基因。在我们想要评估风险的人身上，我们计算他们有多少风险等位基因。事实上，我们通常根据GWAS中估计的效应大小来衡量计数，认识到一些等位基因比其他等位基因具有更大的风险效应。每个人都可能携带自己独特的风险等位基因组合。PRS可以被看作是一种生物标志物，就像胆固醇测试是心脏病的生物标志物一样。

问:prs如何提供预测信息?

西北:人们公认有必要对精神疾病和神经疾病提供早期诊断。例如，在神经系统疾病中，诊断可能需要几个月的时间，同时进行检查以排除其他诊断。在精神障碍方面，年轻人处于前驱期，即从出现最初症状到发展出更具有诊断特异性的症状之间的时期。精神障碍的PRSs可能有助于临床决策。这些都是需要进一步研究的重要问题。

PV:PRSs已经被用于特定的病例，例如区分I型和II型糖尿病。在未来，PRSs可能有助于让那些有可能患上某种特定疾病的人改变他们的生活方式。预防疾病明显比治疗疾病更具成本效益。

SM:青光眼是一种经过多年发展的慢性疾病。人们通常没有意识到他们患有这种疾病，直到为时已晚，不可逆转的失明已经发生。我们希望通过PRSs来确定青光眼高危人群。我们发现，青光眼PRSs排名前10%的人比排名后10%的人早10年患病。重要的是，我们要在疾病发病前识别出这些人。虽然我们有降低眼压的有效治疗方法(如滴眼液和手术)，但这些治疗方法需要在疾病早期应用才能有效。

“通过GWAS，我们可以将患病个体的基因组与健康对照组进行比较，看看两组之间基因变异的频率是否不同。”

问:PRSs如何帮助医生治疗患者?

PV:我相信在未来10-20年，PRSs将在临床环境中以多种方式使用。PRSs除了被用作预测医学工具外，还将作为初级护理点的一线诊断工具，就像今天使用的胆固醇测试和x光一样。

西北:我可以预见有一天，当有人出现某种症状来到诊所时，一种PRS算法将应用于他们存储的遗传数据。我还可以看到GWAS被用于比较对治疗反应良好的受试者和那些对治疗反应不良的受试者。这些研究的数据可以告诉我们应该给哪些患者服用哪些药物。

SM:我们有初步迹象表明，PRSs可以预测神经节细胞的损失，神经节细胞是眼睛中将视觉信息传递给大脑的细胞。即使在考虑了传统的危险因素后，我们发现PRS数据比临床因素更能预测一个人是否可能需要青光眼手术来降低眼压。prs还有望预测哪些人最有可能发展成更晚期或致盲的疾病。这些例子说明了如何使用PRSs来做出改善结果的临床决策。

“我们正在与GSA一起进行GWAS，以获得DNA变异数据……让我们更好地了解与重度抑郁症和治疗反应相关的遗传风险位点。”

问:减贫计划如何帮助你们各自关心的疾病?

西北:我参与了抑郁症遗传学研究，这是一项全澳大利亚范围的GWAS研究，由我的同事，QIMR伯格霍夫医学研究所的尼克·马丁教授领导。抑郁症是一种特别复杂的疾病。我们很感激15,000名患有抑郁症的澳大利亚人提供了DNA样本，并完成了详细的在线问卷调查，询问了一生中的环境风险因素，如压力生活事件和童年创伤，以及抗抑郁药的效果和效果。许多患有抑郁症的人会反复服用不同的抗抑郁药，直到找到对他们有效的那一种。我们正在与GSA一起进行GWAS以获得DNA变异数据来解开这个故事。我们希望这项研究能让我们更好地了解与重度抑郁症和治疗反应相关的遗传风险位点。从长远来看，开发PRSs来告知抗抑郁药的选择是有可能的。

德:我们正在研究PRSs在预测骨质疏松症和骨折方面的作用。最大的已知风险因素是骨密度，这是一个非常可遗传的特征。如果我们能提前告诉某人他们患骨质疏松症的风险很高，那么人们就可以做一些事情来降低未来患骨质疏松症的风险，比如进行负重锻炼，也许还可以进行饮食补充和调整。

SM:筛查青光眼的一种模式是让人们在生命早期进行PRS筛查，高风险人群定期在眼科医生那里进行筛查。风险正常的患者可以在四五十岁时再次接受筛查。这些数据可能表明，他们将在5-10年内患上青光眼，给他们的验光师或眼科医生时间来确定最佳的治疗方案。或者他们会在65岁的时候收到好消息，被告知他们有50岁的眼睛。

问:减贫战略如何在不同人群之间转移?

SM:到目前为止，研究人员计算的PRSs主要是在欧洲血统的个体中。在我们的研究中，我们发现青光眼的常见变异在人群中大多是共同的。这些青光眼基因座在亚洲和欧洲人群中有很好的重叠^{1 - 3}．我们还在南印度血统的人群中测试了PRS治疗青光眼的效果，PRS在欧洲人身上的效果几乎一样好，这令人兴奋。PRSs是否会在更广泛的人群中转移，这是一个悬而未决的问题。

“我们的目标是让PRSs成为青光眼筛查的有效工具，实现早期治疗模式，减缓疾病进展，让人们看到他们的亲人，参与活动，过上更充实的生活。”

问:将PRSs从研究环境过渡到临床的下一步是什么?

西北:在未来几年内，PRSs如何过渡到临床将是令人兴奋的。我们将首先集中在PRSs在研究环境中显示出高效用的疾病。我们可能需要进行临床试验，以正确评估每种疾病中的PRSs。我们倾向于把常见疾病混为一谈，这不是正确的前进方向。这些疾病具有不同的遗传结构，遗传对其病因学的贡献不同，风险位点数量不同，干预策略也不同。

德:我认为要将PRSs从研究环境成功地应用到临床，需要做到四件事。首先，我们需要更好地构建PRSs，以增强其在临床情况下的使用。例如，我们如何处理变量之间的连锁不平衡问题?我们如何将家庭和环境信息纳入风险评分?其次，我们需要验证PRSs。大多数PRSs都来自大型病例对照研究，因此我们需要在独立的临床人群中验证它们。第三，我们需要在卫生系统中常规执行PRS检测的基础设施。最后，我们需要教育临床医生，使他们能够正确地解释报告，以便他们能够相应地治疗患者。

SM:我们已经建立了一个预测PRSs青光眼风险的模型，并正在努力改进它。我们正在使用更大的GWAS数据训练集，测试不同的统计模型，以更有效地整合信息。我们希望在随机试验中应用这些方法来验证这些方法，并确定PRS数据在青光眼中的实际应用。我们的目标是让PRSs成为青光眼筛查的有效工具，实现早期治疗模式，减缓疾病进展，让人们能够见到亲人，参与活动，过上更充实的生活。

“PRSs的精度将取决于一个性状或疾病的遗传程度。它的准确性将取决于用于识别疾病相关遗传变异的GWAS样本量。”

问:研究人员进行PRS研究的重要考虑因素是什么?

PV:如果您要为以前没有做过的特征创建prs，那么第一件事就是使用最好的分析方法和算法从GWAS数据中提取尽可能多的信息。第二种是在完全独立的样本中验证它们。第三个需要考虑的问题是确定这些PRSs是否具有效用。这些数据能改变病人的病程或治疗方法吗?

SM:重要的是要记住，即使一种疾病是高度遗传的，环境因素也可能发挥作用。您需要使用大规模GWAS绘制足够多的基因图谱，以识别风险因素，以便您的风险预测准确。最终，性状的遗传力限制了测试的预测准确性。

PV:PRSs的精确度取决于性状或疾病的遗传程度。其准确性将取决于用于识别疾病相关遗传变异的GWAS样本量。为了保证PRS的准确性，需要数十万或数百万个样本的GWAS。

西北:复杂的疾病在我们的社会中很常见，诊断和治疗需要花费大量的金钱。从长远来看，其中一些疾病的卫生经济学即使有微小改善，也会产生重大影响。但对研究人员来说，重要的是不要过度承诺PRSs可以提供什么，对个人来说价值可能很小，但在整个人群中综合起来就很大。

问:新的基因技术将如何影响未来的PRS研究和临床医学?

西北:过去10年疾病研究的进展是由测序和阵列等技术的进步推动的。我认为未来10年发展起来的技术同样具有颠覆性。

我相信PRSs作为临床工具发展的限制因素将是人。到目前为止，我们对历史上收集的病例和对照组进行了研究。我们的临床症状信息很少。如果每个人都提供了DNA和他们的医疗记录，这将有助于促进科学和最终的医疗保健，因为我们将能够更好地将遗传特征与临床症状联系起来。我们正试图在我们的抑郁症遗传学研究中改变这一点，但作为医疗保健系统的一部分，研究数据需要定期收集。

PV:GWAS取得了巨大的成功。人们只使用了十年，却有了无数的发现。在未来，我认为使用SNP阵列的GWAS将被全基因组测序(WGS)所取代。WGS捕获种群中存在的所有遗传变异，而不仅仅是常见的变异，但目前阵列技术更实惠。

PV:我相信，PRSs的价值完全受限于我们实际测量的东西。我们执行的GWAS越多，生产的prs越多，未来就会有更多的prs用于预防、诊断和精准医疗。

SM:我认为，人们在出生后不久就会对一系列疾病进行PRSs计算，这将成为常规。人们的PRSs就在他们的指尖。这将使他们能够在必要时改变他们的生活方式，并告知他们的PRS筛查频率和治疗决定。

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