2020年9月9日
一项开创性的研究发表在自然，一个国际研究小组已经证明，短的重复DNA序列，称为串联重复序列，当扩展时，可以在自闭症谱系障碍(ASD)中发挥重要作用。由儿童医院这项研究主要利用了来自Illumina仪器的数据，研究了数千人的基因组，并首次表明，许多不同的串联重复扩增可能导致ASD。
“这项研究表明，我们可以在大型关联研究中寻找这些重复扩展，并找到以前被忽视的变体，”Illumina研究和技术发展高级首席科学家、论文的合著者迈克尔·埃伯利(Michael Eberle)博士说。“我们在Illumina的职责之一就是为这样的研究开发软件。在今年早些时候发表的另一篇论文中，我们创建了一个名为ExpansionHunter从头，它在全基因组测序数据中搜索扩展重复。”
串联重复，即两个或两个以上的DNA碱基对按顺序重复，长期以来一直以扩大的形式与亨廷顿舞蹈病、ALS和大约40种其他疾病有关。然而，这些是所谓的孟德尔病，由单个基因突变引起。在这项研究之前，很少有人知道这些类型的突变在复杂疾病中可能扮演什么角色，比如ASD。
为了填补这一信息，研究人员研究了17,000多个基因组，包括自闭症家庭和人口控制。使用ExpansionHunter Denovo和一种新的分析管道比较全基因组序列数据，该团队发现，在近2600个基因组区域重复扩增，这在ASD人群中比对照组更常见。在与神经系统发育相关的基因中发现了许多这样的基因，正如自闭症这样的大脑疾病所预期的那样。
“这些发现表明，多达2.6%的ASD风险可能是由重复扩张引起的，”Eberle说，“这与之前已知的遗传因素的影响大致相同。新创突变。”
因为这些扩展与参考基因组几乎没有相似之处，它们经常被标准生物信息学算法所遗漏。研究人员设计的新方法，包括ExpansionHunter Denovo，使他们能够突出这些突变，并更好地了解它们如何可能导致ASD。
虽然最初设计用于在罕见和未诊断的遗传疾病中检测串联重复扩增，但ExpansionHunter Denovo在复杂性状的研究中发现了新的应用。埃伯利指出，该软件可以检测到超过150个碱基对的重复扩展。进一步的技术改进可能会产生更多的信息。
“在这项研究中，我们寻找极端的突变事件，并发现了一个强烈的信号，”埃伯利说。“这确实打开了一个思路，即较短的扩展，比如60个碱基对或更少，也可能与ASD或其他情况有关。”
这项研究也消除了先前对短读测序能否准确识别重复扩增的怀疑。事实上，由于成本的原因，短读技术可能为在大量人口中发现这些变化提供了前进的道路。
埃伯利说:“这个工具使我们能够挖掘数以万计的基因组来获取这些信号。”“我们无法用其他技术做到这一点，因为它们无法生产那样水平的吞吐量。”
