![泛癌症生物标志物的复杂世界](http://www.169o.com/emea/content/dam/illumina-marketing/images/company/featured-articles/pan-cancer_final.jpg)
2019年9月26日
作者:Phil Febbo, Illumina首席医疗官
先天还是后天的问题不仅仅适用于人类;它对癌症也有效。肿瘤应该以其原始细胞类型为特征,还是以使其恶性的突变为特征?随着新技术提高我们研究癌症生物学的能力,人们一直在努力将癌症重新定义为基于突变而不是基于器官的。人们将不再接受乳腺癌治疗;他们将接受PI3K/AKT/PTEN癌症的治疗。
当然,癌症一无所有。尽管它们的突变,癌细胞通常保留原始的脑内表观遗传症状,这可能会对靶向疗法抑制某些途径的影响深刻地影响。
随着患者获得治疗,肿瘤学家和其他提供者越来越习惯于将基因组诊断纳入常规护理。亚博下载app这样做的回报是更好的护理和更好的病人结果。
一个令人震惊的例子是vemurafenib对BRAF突变癌症的不同影响。黑色素瘤通常有BRAF突变,这推动了增殖和进展,而vemurafenib是第一批有效的黑色素瘤疗法之一,为数百万人带来了希望。BRAF检测成为标准护理。
在超过5%的甲状腺癌、黑色素瘤、组织细胞增多症、小型肠癌、结肠直肠癌、胃肠道神经内分泌肿瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)中也发现了BRAF突变。
在泛癌假想下,我们应该能够在恶性肿瘤下扩展黑素瘤结果。不幸的是,这不是这种情况。vemurafenib在NSCLC中显示了一些承诺,但在结肠直肠癌中没有任何活动。此外,结直肠研究表明,疾病适应BRAF抑制。这种阻力不是由获取的突变引起的,而是由结肠上皮细胞的固有信号传导机制引起。事实证明,BRAF抑制剂不是我们希望的泛癌疗法。
第一个FDA批准的Pan-Cancer标记与宿主响应比癌症生物学更密切相关。微卫星不稳定性(MSI)识别可能受益于免疫疗法(PEMBROLIZUAB)的患者。
在大肠癌或其他癌症进展到晚期的患者中,MSI产生更多的突变和更重的新抗原负担。这些会引起强烈的抗肿瘤免疫反应,随后被PD-L1/PD-1抑制。
Pembrolizumab释放“刹车”,产生深远的抗肿瘤活性,并改善结果,无论癌症组织的来源。这是个好消息。在癌症和宿主免疫系统之间的界面上发现的生物标记物可能更适用于肿瘤类型,对表观遗传调节的敏感性较低。
另一个FDA批准的泛癌分子标记是NTRK融合。这些鉴定受益于Larotrecinib的患者,这是第一种接受初始批准作为泛癌治疗的药物。此外,NTRK融合是成人和儿科癌症的标签。尽管肿瘤类型和年龄群体的生物多样性,但Larotrectinib在大多数NTRK融合态肿瘤中都是有效的。
那么,为什么NTRK融合囊癌和BRAF突变较少?答案尚不清楚。它可能是融合驱动的癌症的性质 - 有效地靶向激酶通常提供临床益处。费城染色体(CML)是第一个通过有效靶向融合来改变护理的实例。
另一个例子是肺癌,通常依赖于ALK激酶融合。序贯疗法现在已被批准针对初始融合和耐药突变。然而,这些融合主要在肺癌和CML中发现,尽管比例很小。
RET突变已经在甲状腺髓样癌中发现了一段时间,而现在在非小细胞肺癌、食管胃癌和结直肠癌中也发现了融合。今年在ASCO,我们看到了有趣的数据,表明RET融合可能是另一个泛癌标志物。也许融合具有独特的作用,战胜了细胞特异性表观遗传学?
在我们完全了解这些机制之前,还需要更多的实验室和临床数据。无论如何,将MSI、NTRK和RET作为泛癌标志物给许多患者带来了新的希望,尤其是那些很少进入大型临床试验的罕见癌症患者。
这些进展与改善的报销和实验室买入,正在推动高质量,综合肿瘤分析的推动。因此,肿瘤学家和其他提供者越来越习惯于将基因组诊断纳入常规护理,从而有益于改善护理和更好的患者结果。亚博下载app