收集关于神经退行性疾病的遗传学见解

介绍

在最近的一次神经病学年鉴一篇社论中，主要的神经学家报告说，在美国，每年用于常见神经疾病的费用估计超过8000亿美元。阿尔茨海默氏病和帕金森氏病等常见的与衰老相关的疾病在这些总开支中占据了2500多亿美元。¹到2050年，老龄化人口预计将翻倍，预计这些成本将上升。为了管理这些疾病的私人和公共负担，作者建议全球的研究人员将他们的转化研究扩展到预防和疾病修饰疗法。

这样的命令说起来容易做起来难。一段时间以来，人们已经知道神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症(ALS，俗称葛雷克氏症)有很强的遗传成分。然而，人们对每种疾病发展中涉及的特定遗传变异或神经退行性进展的确切机制知之甚少。这使得临床医生很难做出早期的、有信心的、有预后确定性的诊断。它还限制了科学家在患者出现症状之前和之后开发安全、有效的治疗方法来对抗这些使人衰弱的疾病的能力。

基于阵列的方法，如全基因组关联研究（GWAS），无法检测罕见的风险变异。为了发现这些变异，Alan Pittman博士等研究人员为他们的神经退行性疾病研究开发了自己的下一代测序（NGS）小组。皮特曼博士是伦敦大学学院（UCL）神经病学研究所分子神经科学的高级研究员，他的职业生涯是研究帕金森病和其他神经退行性疾病，包括罕见的早发神经退行性疾病。他与其他16名顶尖研究人员一起，帮助Illumina设计并测试了一种研究神经退行性疾病遗传基础的新工具，即TruSeq神经退行性病变小组。

Conomunity与皮特曼博士关于了解神经变性障碍的病因的挑战，他在测试小组的同时学到的内容，以及小组潜在通知未来的临床试验和治疗发展。yobet亚洲

艾伦·皮特曼博士是伦敦大学学院神经学研究所分子神经科学高级研究员。

问：引发了对神经学和早期神经病学疾病的兴趣？

艾伦·皮特曼(美联社):大多数人都直接或间接地受到神经系统疾病的影响。我们很多人都有患有阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的家人和爱人。这些疾病给社会带来的代价是巨大的。这促使我去寻找治疗方法。我希望我能帮上忙，正是这种希望让我从事这方面的研究。

问:您在伦敦大学学院的研究重点是什么?

记者:我的小组有兴趣找到神经变性疾病的原因。如果我们可以识别遗传学以及如何影响生物学，我们可以开始解开这些疾病的生物学基础。

许多神经退行性疾病尽管流行，但很难诊断。这些疾病内部和内部都存在显著的异质性。有些有类似的症状，但不同的潜在遗传原因。有些人有相同的遗传原因，但症状不同。

专注于遗传学将使我们能够开发更好的诊断工具。在我们拥有这些工具后，临床医生将能够为人们提供有关这些疾病所期望的信息。它还将对这些障碍的人们提供有效的治疗选择。

“Truseq神经变性面板是长期所需的产品......没有商业测序面板来研究神经变性疾病。”

问:对神经退行性疾病遗传学更深入的了解是否也会改善神经病理学的特征?

记者:通过了解遗传学，我们将能够更有效地表征单一神经翻入疾病的不同亚型。经典的例子是终身痴呆症。这是一种伞术语，适用于不同病理结果的各种不同疾病。结果是每位患者的不同原因，临床症状和临床结果。遗传研究将提高我们对整体条件和不同亚型的临床理解。

问:基因研究将如何帮助开发药物制剂或其他治疗方法?

记者:不幸的是，目前对于大多数神经退行性疾病并没有太多的治疗方法。我们拥有的那些并不总是像我们希望的那样有效。最重要的是，我们要更好地开发好的、有效的治疗方法。这就是了解神经退行性疾病的遗传学可能有价值的地方。基因研究可以为未来的临床研究提供信息。例如，我们可以对具有相同基因突变的特定患者群体进行治疗测试。识别出可能有风险的个体，或将患有某种疾病的患者分组为特定的亚组，可能有助于开发出真正有效的新疗法。它从了解遗传学和相应的生物学开始。

问:您一直是伦敦大学学院神经学研究所NGS设施的负责人。你们用哪些测序技术来做这类研究?

记者:所有研究研究都没有一个完美的方法，所以我们使用各种技术。如果我们确定样本具有特定的遗传突变，我们使用Sanger测序。NGS Technologies使我们能够筛选各种可能参与神经变性疾病的基因。我们可能会使用有针对性的Resequecing面板或全面的序列（WES），具体取决于我们要问的问题。如果这些方法没有给我们我们正在寻找的答案，那么我们将使用全基因组测序（WGS）技术。通常，我们可以用WES获得清晰的答案，但并不总是如此。我们在我们的处置时有许多不同技术的混合，包括Miseq和Hiseq 3000系统。自2011年以来，我们一直在使用Illumina Ngs系统，在此处和那里有一些升级。

“在一个面板上拥有所有这些基因也是肾病和交叉表型情况。”

问：有针对性重大的好处是什么？

记者:当我们知道我们正在寻找的时候，我们不想要或需要完全读出Exome或Genome。这是存储和分析的大量数据，也有附带发现的问题。我们宁愿看一小一组基因。对于想要迅速缩短大量样品的实验室，目标重新销量较便宜。

问：您是如何参与Truseq神经变性面板的设计和测试的？

记者:TruSeq神经退行性变小组是一种需要了很长时间的产品。虽然已经有了用于研究不同类型癌症的靶向重测序面板，但还没有商业测序面板用于研究神经退行性疾病。神经学研究人员不得不设计他们自己的定制面板。市场上有一个严重的缺口需要填补。当我被要求帮助设计和测试TruSeq神经变性小组时，我很乐意这么做。

问:专家组涵盖了哪些基因?

记者:我们设计的小组包括118个基因的编码和非编码片段，这些基因先前与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和ALS等疾病有关，使用GWAS。非编码片段包括内含子、非翻译区（UTR）和启动子区。它提供了某些基因变体存在的数据，以及回答研究问题的额外内容。例如，我们可以使用面板来识别与某些疾病相关的剪接突变。

把所有这些基因放在一个面板上对跨疾病和跨表型情况也有好处。例如，额颞叶痴呆和ALS是两种非常不同的疾病。然而，它们有大量的基因重叠。我们可以用这个小组来研究一种疾病或者同时研究多种疾病。

“它速度快，可用于同时对多个样本进行排序，这在进行大型研究时非常有用。这也是一种极好的筛选方法，使研究人员能够为未发现突变的样本保留WGS或WES研究。”

问：在X染色体和Y染色体上加入标记的价值是什么？

记者:目标面板通常缺乏X和Y染色体的含量。如果我们正在进行大量的人口研究，我们希望能够推断我们样本的性别。它确保没有样品或板混合，并且是检查数据完整性的好方法。

问:为什么基于内含子/外显子的基因面板优于WES?

记者:使用基于内含子/外显子的基因面板，如TruSeq神经退行性变面板，使我们能够捕获潜在的疾病相关非编码变体，并检测位于内含子之外的重排，否则WES可能会遗漏这些重排。

问:测试面板花了多长时间?

记者:我们花了大量的时间思考该对什么进行排序并收集样本。我们过去曾使用阵列对帕金森氏病进行罕见变异分析。²我们决定使用TruSeq神经退行性变小组来深入研究LRRK2G2019S编码帕金森病。^3.有显著的变化LRRK2．我们的目标是在一个新的多种族队列中描述G2019S致病单倍型，并找到早期发病(AAO)的遗传修饰因子。

我们选择了帕金森病41个样品，北非的7个未受影响的亲属，阿什肯纳齐犹太人，欧洲高加索人起源LRRK2G2019S突变载体。它只需要2-3天才能创建库，序列它们，并执行快速数据分析。

问:你是如何分析这些数据的?

记者:我们着眼于质量指标，如覆盖率，以确保我们感兴趣的基因得到覆盖。我是一名生物信息学家，所以我使用自己的分析方法，包括开源软件和基因组分析工具包，我对面板数据进行了修改。

问:TruSeq神经退行性变小组表现如何?

记者:我们很满意如何在我们的研究中进行Truseq神经变性面板。它使用了其他illumina系统和面板的相同原理和工作流程。它具有标准化，易于使用的方法，可以使用快速和简单。没有任何辍学措施。我们对数据的质量感到满意。

“如果我们能在早期识别出受试者，这可能对临床试验非常重要，并最终开始预防或治疗这种疾病的治疗。”

问：Truseq神经变性面板有哪些优点是什么？

记者:Truseq神经变性面板的主要好处是成本。面板靶向已知的基因，因此研究人员不必投入序列整个基因组。它快速，可用于同时序列许多样品，这在进行大型研究时是很好的。它也是一种出色的筛选方法，使研究人员能够为未找到突变的样本来预留WGS或WES研究。

研究人员还想要一种方法，它们可以验证，并且不会改变。它们希望其数据中的可靠性和一致性。Truseq神经变性面板支持。

问：Truseq神经变性面板如何推进我们对神经变性疾病的理解？

记者:TruSeq神经退行性变小组将成为广泛神经疾病的重要研究工具。有许多研究小组将受益于它的使用。

它将使研究人员能够从整体上观察单个疾病和神经退化的遗传结构。我相信许多神经系统疾病都有一些共同的基因结构。某些疾病似乎并不总是属于同一类疾病。然而，从基因的角度来看，它们确实如此。因此，能够同时研究单个疾病和疾病群将非常有用。

小组包括共同的风险因素，它可以为高风险群体提供改进的易感筛查。它可以使研究人员能够研究非孟德尔类型的风险因素，如阿尔茨海默病的疾病，以及较低的渗透剂和GWAS研究中的热门困难。

在临床研究方面，对带菌者特别是症状前带菌者进行临床试验是有利的。这样我们就能知道是否有办法提前干预。我们可以尝试新的治疗目标，那些还没有尝试过的。通常情况下，当我们诊断病人患有神经退行性疾病时，已经造成了损害，而我们却无能为力。如果我们能在早期确定受试者，这对临床试验很重要，并最终开始预防或治疗这种疾病的治疗。

问：研究中的下一步是什么？

记者:我们最近的工作在寡基因遗传模式LRRK2帕金森氏病突变携带者只是一个初步研究。它成功地在多种族队列中描述了G2019S致病单倍型。很明显，我们需要一个更大的样本量来解决基因修饰的问题LRRK2G2019S疾病。我们正在招募更多有这种突变的患者与TruSeq神经退行性变小组进行更大规模的研究以提高我们的统计能力。

我们还开始了使用渐冻人症样本的第二项研究。我们想知道为什么有些人有als相关的突变，却从未患上这种疾病。我们还将研究为什么一个人在30岁时患上这种疾病，而另一个有同样基因突变的人却从未患上肌萎缩性侧索硬化症。这里肯定有一些修改过的基因因素我们会使用TruSeq神经变性小组来帮助我们识别它们。

问：你希望人们对神经退行性疾病的遗传学了解多少？

记者:神经退行性疾病的遗传是复杂的。我们还有很多东西要学，还有很多研究要做。yobet亚洲TruSeq神经变性小组让我们有机会更好地了解这些疾病背后的遗传途径。它将使我们能够了解这些疾病的发病情况，以及我们将来能够做些什么来预防或治疗它们。

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