基因组生物标记物为治疗癌症提供了可操作的见解

先天或后天的问题不仅适用于人;它对癌症也有效。肿瘤应该以其原始细胞类型为特征，还是以使其恶性的突变为特征?随着新技术提高了我们研究癌症生物学的能力，人们一直在努力将癌症重新定性为基于突变而不是基于器官的癌症。人们将不再接受乳腺癌治疗;他们将接受PI3K/AKT/PTEN癌症的治疗。

当然，关于癌症没有什么是简单的。尽管癌细胞发生了突变，但它们通常保留了原始细胞的表观遗传特征，这可以深刻地影响靶向治疗是否抑制某些途径。

一个令人震惊的例子是vemurafenib对BRAF突变癌症的不同影响。黑素瘤通常有BRAF突变，这推动了增殖和进展，而vemurafenib是首批有效的黑素瘤疗法之一，为数百万人带来了希望。BRAF检测成为了护理标准。

在超过5%的甲状腺癌、黑素瘤、组织细胞增生、小肠癌、结直肠癌、胃肠道神经内分泌肿瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)中也发现了BRAF突变。

在泛癌症假设下，我们应该能够将黑色素瘤的结果扩展到恶性肿瘤。不幸的是，事实并非如此。Vemurafenib在非小细胞肺癌中显示出一定的前景，但在结直肠癌中没有活性。此外，结直肠研究表明，该疾病适应于BRAF抑制。这种耐药性不是由获得性突变引起的，而是由结肠上皮细胞固有的信号机制引起的。事实证明，BRAF抑制剂并不是我们所希望的泛癌症疗法。

fda批准的第一个泛癌症标记物与宿主反应的联系比癌症生物学更密切。微卫星不稳定性(MSI)识别可能受益于免疫治疗(pembrolizumab)的患者。

在结直肠癌或其他癌症患者中，MSI会产生更多的突变和更重的新抗原负担。这些会引起强烈的抗肿瘤免疫反应，随后被PD-L1/PD-1抑制。

Pembrolizumab释放了“刹车”，产生了深刻的抗肿瘤活性，并改善了结果，无论癌症的起源组织如何。这是个好消息。在癌症和宿主免疫系统之间的界面上发现的生物标记物可能在肿瘤类型中更具普遍性，对表观遗传调节不太敏感。

另一个fda批准的泛癌分子标记是NTRK融合。这些研究确定了受益于larotrectinib的患者，larotrectinib是第一种获得初步批准的泛癌症治疗药物。此外，NTRK融合在成人和儿童癌症的标签上。尽管肿瘤类型和年龄组之间存在生物学多样性，但larotrectinib对大多数NTRK融合阳性肿瘤患者有效。

那么，为什么NTRK融合泛癌和BRAF突变较少呢?答案并不明确。这可能是融合驱动型癌症的本质——有效地靶向激酶通常会带来临床益处。费城染色体(CML)是第一个通过有效靶向融合而实现治疗转变的实例。

另一个例子，肺癌常常依赖于ALK激酶融合。序贯疗法现在已被批准同时针对初始融合和耐药性突变。然而，这些融合主要见于肺癌和CML中，尽管比例很小。

RET突变在甲状腺髓样癌中已经出现了一段时间，现在在NSCLC、食管胃癌和结直肠癌中也发现了融合。今年在ASCO上，我们看到了有趣的数据，表明RET融合可能是另一个泛癌标志物。也许融合具有独特的作用，胜过细胞特异性表观遗传学?

在我们完全了解这些机制之前，还需要更多的实验室和临床数据。无论如何，将MSI、NTRK和RET作为泛癌标志物为许多患者带来了新的希望，尤其是那些很少进入大型临床试验的罕见癌症患者。

这些进步，再加上改进的报销和实验室购买，正在推动提高高质量、全面的肿瘤分析。因此，肿瘤学家和其他提供者越来越习惯于将基因组诊断纳入常规护理，以改善护理和更好的患者结果。亚博下载app