基因组生物标记在治疗癌症方面创造了可操作的见解

先天还是后天的问题不仅仅适用于人类;它对癌症也有效。肿瘤应该以其原始细胞类型为特征，还是以使其恶性的突变为特征?随着新技术提高我们研究癌症生物学的能力，人们一直在努力将癌症重新定义为基于突变而不是基于器官的。人们将不再接受乳腺癌治疗;他们将接受PI3K/AKT/PTEN癌症的治疗。

当然，癌症从来都不简单。尽管癌细胞发生了突变，但它们通常保留了原始的、细胞起源的表观遗传特征，这可以深刻影响靶向治疗是否抑制某些途径。

一个令人震惊的例子是vemurafenib对BRAF突变癌症的不同影响。黑色素瘤通常有BRAF突变，这推动了增殖和进展，而vemurafenib是第一批有效的黑色素瘤疗法之一，为数百万人带来了希望。BRAF检测成为标准护理。

BRAF突变也见于5%以上的甲状腺癌、黑色素瘤、组织细胞癌、小肠癌、结直肠癌、胃肠道神经内分泌肿瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）。

根据泛癌假说，我们应该能够将黑色素瘤的结果扩展到恶性肿瘤。不幸的是，事实并非如此。Vemurafenib在非小细胞肺癌中显示出一些前景，但在结直肠癌中没有活性。此外，结直肠研究表明该疾病适合BRAF抑制。这种耐药性不是由获得性突变引起的，而是由结肠上皮细胞固有的信号机制引起的。事实证明，BRAF抑制剂并不是我们所希望的泛癌疗法。

fda批准的第一个泛癌标记物与宿主反应的关系比癌症生物学更密切。微卫星不稳定性(MSI)确定哪些患者可能受益于免疫治疗(派姆单抗)。

在大肠癌或其他癌症进展到晚期的患者中，MSI产生更多的突变和更重的新抗原负担。这些会引起强烈的抗肿瘤免疫反应，随后被PD-L1/PD-1抑制。

Pembrolizumab释放“刹车”，产生深远的抗肿瘤活性，并改善结果，无论癌症组织的来源。这是个好消息。在癌症和宿主免疫系统之间的界面上发现的生物标记物可能更适用于肿瘤类型，对表观遗传调节的敏感性较低。

另一个fda批准的泛癌分子标记是NTRK融合。这些研究确定了larorectinib的受益患者，larorectinib是第一个获得初步批准的泛癌治疗药物。此外，NTRK融合在成人和儿童癌症的标签上。尽管不同肿瘤类型和年龄组的生物多样性，larotrectinib对大多数NTRK融合阳性肿瘤患者有效。

那么，为什么NTRK融合泛癌和BRAF突变不那么重要呢?答案并不清楚。这可能是融合驱动型癌症的本质——有效地靶向激酶通常会带来临床效益。费城染色体(CML)是第一个通过有效的靶向融合转化护理的实例。

另一个例子是，肺癌常常对ALK激酶融合上瘾。目前，序贯疗法已被批准用于针对初始融合和耐药突变。然而，这些融合主要在肺癌和慢性粒细胞白血病中发现，尽管比例很小。

RET突变已经在甲状腺髓样癌中发现了一段时间，而现在在非小细胞肺癌、食管胃癌和结直肠癌中也发现了融合。今年在ASCO，我们看到了有趣的数据，表明RET融合可能是另一个泛癌标志物。也许融合具有独特的作用，战胜了细胞特异性表观遗传学?

在我们完全理解这些机制之前，还需要更多的实验室和临床数据。无论如何，确定MSI、NTRK和RET为泛癌标记物为许多患者带来了新的希望，特别是那些很少进入大型临床试验的罕见癌症患者。

这些进展，结合改进的报销和实验室的买进，正在推动提高高质量，全面的肿瘤分析。因此，肿瘤学家和其他提供者越来越习惯于将基因组诊断纳入常规护理，以改善护理和更好的患者预后。亚博下载app