肿瘤突变负荷

自从化学疗法的发展和使用以来，我们还没有看到癌症亚群被新的靶向药物和疗法所阻断，这些药物和疗法重新激活了患者自身的免疫系统以对抗癌症。免疫治疗已迅速成为癌症护理的新支柱。免疫疗法，如检查点抑制剂，对于患有各种癌症（如黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌和肾癌等）的患者显示出令人难以置信的前景。然而，只有一部分患者从这些免疫疗法中获益，而预测性生物标记物的使用对于将患者分为应答者和无应答者至关重要。肿瘤体细胞突变的总负荷或肿瘤突变负荷（TMB）已越来越多地用作反应预测的生物标记物。

大量临床研究表明，接受检查点抑制剂治疗的黑色素瘤、结肠癌和非小细胞肺癌患者，较高的突变负担与提高生存率相关。来自临床试验的最新数据，如将死227已经证明，在非小细胞肺癌中，较高的TMB与改善的临床结果相关，目前正在进行更多的将TMB作为生物标志物的试验。最初的研究使用全外显子组测序（WES）作为测量TMB的金标准；然而，WES的成本、计算复杂性和时间使得有针对性的面板测序在目前的常规使用中更具吸引力。虽然商业上提供了各种不同大小的基因板，但迄今为止，关于理想大小或TMB计算方法的报道很少。

德国海德堡大学医院的病理学家Albrecht Stenzinger博士和他的同事最近对25种不同癌症类型的8371个肿瘤的TCGA数据进行了内分析(使用组合计算和广泛模拟)，包括肺、黑色素瘤、胰腺、乳腺、头部和颈部等。作者特别研究了基因面板大小对TMB测量精度的影响，考虑了一些核心参数，包括TMB报告的置信区间、使用所有突变相对于仅使用错意突变，以及检测高突变肿瘤的敏感性和特异性。他们的发现最近发表在国际癌症杂志。

该研究评估了两个Illumina面板的性能参数——TruSight肿瘤170（TST 170）和TruSight肿瘤学500（TSO 500），这是一个即将推出的面板，在硅内分析的背景下。他们的研究重点如下：

• 较小的面板导致TMB测量不精确，尤其是对于TMB值较低的肿瘤：“这个数据表明，使用小的基因面板进行TMB估计可能非常不精确，因此在临床对患者分层和反应预测方面是次优的。”
• 识别超突变肿瘤的TMB截止值取决于面板大小以及特定的组织学:“较大的基因面板与合理的截止值相关，有助于在常规诊断中从背景噪声中识别真实信号。”亚博下载app
• 建议1.5Mb到3Mb之间的面板，以平衡效益和成本，还建议同时使用错义突变和无义突变来计算TMB。
• TSO500的面板尺寸为1.94Mb，显示出良好的性能，比tst170更适合用于TMB测量。

Illumina首席医疗官Phil Febbo医学博士说：“这类研究强调了面板大小对于准确测量不同癌症类型和肿瘤负荷的TMB的重要性。”。“据我所知，这是第一份使用大规模计算分析来评估基因面板大小以及计算中包含的突变类型如何影响TMB测量的出版物。当然，突变调用算法和去除伪影和种系变体的过滤器也是TMB的组成部分准确评价TMB，但本论文将为TMB作为生物标记物的标准化工作做出重大贡献。”

最近将TMB纳入ESMO IV期非小细胞肺癌评估指南，进一步强调了研究证明TMB测量的可靠性和准确性的重要性。