对成千上万的样本进行测序，以了解新的变异、生物学和新的疗法

介绍

当使用基因组测序方法生成和分析大型患者数据集时，会产生重要的见解和发现。2014年1月，Regeneron Pharmaceuticals和Geisinger Health System宣布了一项合作伙伴关系，重点是利用基因组分析提高药物开发和患者护理能力。¹根据该合作关系，Regeneron将对Geisinger的MyCode项目中至少250000名患者的DNA样本进行测序²并将这些信息与他们的电子健康记录配对，以推动新的基因发现和基因组医学的实施。

2014年1月，Regeneron遗传学中心（RGC）成立，以挖掘其他患者同意的临床数据集，以获得医学相关的遗传关联。RGC的研究人员正在使用HiSeq 2500系统和Infinium HumanOmniExpressExome BeadChip阵列分析患者数据。借助大规模外显子组测序的力量，RGC希望识别导致或影响一系列人类疾病的基因，其中一些可能成为药物开发的新目标。Regeneron有一个世界级的小鼠遗传学项目，并使用遗传学驱动的药物发现和开发平台，该平台在生产几种成功药物方面发挥了重要作用，例如治疗罕见遗传疾病的Arcalyst（利洛纳西普）和治疗高胆固醇血症的Praluent（阿利罗库单抗）。

iccommunity就Regeneron在合作伙伴关系中的活动，以及基因组学如何增加我们对基因关系和疾病相关性的理解，与研究gc副总裁兼联合负责人Aris Baras博士和研究gc测序和实验室运营高级总监John Overton博士进行了交谈。

问:是什么促使成立研资局的？

阿里斯·巴拉斯（AB）：Regeneron从近30年前开始就专注于小鼠和人类遗传学。我们意识到，最近的技术进步开辟了这一领域的新前沿，并增强了它对为有需要的患者开发新药的影响。我们有利用和构建新技术来解决c例如，我们专有的VelociSuite抗体平台给药物开发带来了挑战，我们在构建RGC时也采取了类似的方法。药物开发中剩余的瓶颈之一是确定探索和开发针对它们的治疗方法的最佳新目标。人类遗传学是确定新目标的关键资源获取或验证现有目标和药物开发计划。我们的管道中有很大一部分包括源自人类基因发现的目标和计划。我们建立RGC是为了使这一过程更强大、更高效。

问:高通量测序为您在研资局的目标增加了什么价值?

阿瑟:到目前为止，对Regeneron的发展努力最有用的东西来自于观察能影响感兴趣的表型的真正基因变异。为了做到这一点，我们必须对成千上万的个体进行大规模测序，以确定这些在人群中极其罕见的大效应突变。我们需要高通量技术来检测罕见的、重要的和功能性的突变，并将它们与疾病联系起来，这样我们就可以深入了解新的变异、新的生物学和新的治疗方法。

“我们需要高通量技术来检测罕见的、重要的和功能性的突变，并将它们与疾病关联起来，以便我们能够深入了解新的变体、生物学和新疗法。”

问:为什么盖辛格和Regeneron在真菌社区健康倡议上合作?

阿瑟:我们希望建立一个大规模、全面的基因组序列信息数据库，并结合严格的纵向健康记录。居住在宾夕法尼亚州中部和东北部的大约400万人通过盖辛格卫生系统寻求护理。因此，Geisinger拥有强大的表型数据库和与客户群体的信任关系。许多患者愿意参与MyCode社区健康计划。独特的是，在盖辛格医疗系统中有几十年的多代健康记录。大多数家庭成员住在宾夕法尼亚州地区。在我们排序的患者中，平均有10年以上的健康记录。

Geisinger也是采用电子健康记录的先驱，现在已经成为将电子健康记录用于分析和研究目的的领导者。因此，通过合作，我们建立了一个庞大的数据库，其中包括所有已测序的个体及其健康记录。

问:盖辛格和瑞generon希望分别获得什么?

阿瑟:对于Regeneron来说，这种合作关系可以通过研究人类遗传学来帮助指导我们的药物开发工作。盖辛格长期从事遗传学研究，因此这一合作关系建立在其现有研究项目的基础上。Geisinger在利用基因组学和临床遗传学为患者服务和更好地运行医疗系统方面也具有前瞻性思维。盖辛格今年刚刚庆祝了它的百年诞辰，我认为它的遗产可能包括这些创新的基因组学项目。

问:这种伙伴关系对参与治疗的患者有什么价值?

阿瑟:盖辛格医生和遗传顾问已经培训他们的医生和遗传顾问，将这些经CLIA*确认的遗传学发现反馈给他们，所以对一些病人来说，这可能会立即获得重要的健康信息。除此之外，我认为许多人参与是因为他们在为长期的、有意义的研究做出贡献，这些研究有一天有望为每个人带来更好的治疗和药物。因为在盖辛格的系统中，病人对医疗系统非常信任，我们有机会接触到这些人，并围绕有趣的疾病，或有有趣基因型的人进行进一步的临床研究，我们想要了解更多。亚博官网人口yobet亚洲这些都是药物开发过程中的关键步骤。

问:到目前为止，您已对多少样本进行了测序，您希望按5年标记对多少样本进行测序？

阿瑟:到目前为止，我们已经对60000个盖辛格样本进行了测序，并希望在未来几年内对250000个样本进行测序。

问:通过对这些样本进行测序，你是否发现了新的变异?

阿瑟:我们有很多发现。研究中心和盖辛格的研究人员最近发表了一篇论文，表明在ANGPTL4基因与显著降低人类冠心病（CAD）风险相关。^3.我们希望这是此次合作将产生的众多著名同行评审出版物中的第一篇。

问:是什么ANGPTL4与之相关的条件是什么？

阿瑟:ANGPTL4编码一种抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的蛋白质，一种与甘油三酯分解有关的酶，甘油三酯是一种从食物中提取的脂肪。研究发现，LPL的激活导致循环甘油三酯的减少，而循环甘油三酯水平的增加被认为是缺血性心血管疾病的独立危险因素。据推测，基因突变会导致失活ANGPTL4会导致LPL激活，循环甘油三酯水平降低，心血管疾病风险降低。我们希望通过基因分析和功能建模来验证这一假设。

“HiSeq 2500系统非常可靠，每次运行时都能产生高质量的数据。”

问:什么样的特定变体ANGPTL4你有进一步研究老鼠吗？

阿瑟:我们发现，携带1或2个p.E40K突变副本的个体，此前已知p.E40K突变副本会失活ANGPTL4，患冠心病的风险降低约19%。13名患者中的一名患有其他疾病ANGPTL4我们新发现的功能突变的丧失几乎降低了45%的冠心病风险。利用我们专有的VelociGene技术，我们能够开发出支持人类基因发现的动物模型。利用VelocImmune平台创建了人单克隆抗体抑制剂ANGPTL4降低了小鼠和非人灵长类动物的甘油三酯水平。

问:您为什么选择HiSeq 2500系统进行学习？

约翰·奥弗顿（JO）：我们选择它们是基于我们在it方面的丰富经验和数据的一致性。HiSeq 2500系统非常可靠，每次运行时都能产生高质量的数据。我们可以同时对数千个样本进行排序。我们在高输出模式下运行HiSeq 2500系统，目标是在我们的exome设计中，在至少85%的目标碱基上进行20×覆盖深度的排序。

问:在什么情况下您执行HumanOmniExpressExome珠晶片分析?

乔：我们使用HumanOmniExpressExome基因型试剂盒对Geisinger样本的外显子组测序进行了补充。我们所有基于人群的研究都是这样做的。执行BeadChip分析和外显子组测序可使我们获得低等位基因频率的编码和非编码变异。

问:除了外显子组测序，你们还在进行rna测序吗?

乔：到目前为止，我们只做了很少的RNA序列。然而，我们正开始与盖辛格合作，利用人体样本进行这些研究。

问:Regeneron/Geisinger合作的下一个里程碑是什么？

阿瑟:这一伙伴关系有一些数字上的里程碑。例如，我们的目标是在未来几年内对25万名患者进行测序，这将有助于发现和理解更多与疾病有关的基因。我们还处在一个阶段，在这个阶段，结果和有影响力的发现对我们来说比其他任何事情都重要。除了推进我们的管道，我们还希望通过研究推进科学并使我们的患者受益。我们希望这些项目将有助于在需求巨大的领域开发重要的新疗法，使盖辛格患者和全世界人民受益。我们还在考虑更深层的表型创举。盖辛格拥有大量的临床记录和表型数据。我们正在考虑包括分子表型在内的新举措，我们可以添加RNA、蛋白质组学和代谢组学数据，以加强我们建立基因与疾病关联的能力。

“执行BeadChip分析和外显子组测序使我们能够将编码和非编码变异降低到低等位基因频率。”

问:这种伙伴关系的成果将如何为诊断、预防和治疗各种疾病的新选择奠定基础?

阿瑟:基础和基础已经在那里了。对于盖辛格来说，他们已经有了CLIA的基础设施，可以将经过验证的结果和遗传结果返还给患者。那个项目真的在发展。他们还将获取clia验证的致病变异，并将它们与临床表型联系起来，然后将这些发现贡献给ClinVar等公共数据库。由于盖辛格的项目规模巨大，这些数据将对该领域做出重大贡献。

在我们这边，Regeneron已经在一些项目上取得了成功，比如我们的PCSK9抑制剂，从基因发现一直到治疗的开发和商业化，但我们预计RGC将使这一过程更加高效，并可能缩短。我们的规模如此之大，我们正试图对我们管道中的每个目标进行研究，并确定新的目标。我们在n了解我们现有的目标，并通过提供有关疾病关联的新人类遗传学证据来推进我们的计划。总的来说，我们很高兴能够为Regeneron强大的研发引擎做出贡献，所有这些都是为了更快、更重复地为患者提供重要的新药。

yobet亚洲亚博官网人口了解有关本文中提到的产品和系统的更多信息：

HiSeq 2500系统，www.169o.com/systems/sequencing-platforms/hiseq-2500.html

英飞纳姆HumanOmniExpressExome BeadChip,www.169o.com/products/by-type/microarray-kits/infinium-omni-express-exome.html

工具书类

1. BioIT世界,Regeneron与大型基因研究临床网络合作，2014年1月14日。
2. MyCode社区健康倡议。Geisinger。www.geisinger.org/mycode．访问日期:2016年5月9日
3. 杜威·菲、古萨罗娃五世、奥杜施莱恩C等人。基因突变失活ANGPTL4和冠状动脉疾病的风险．英国医学杂志. 2016;374:1123–33.

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