胎児期から始まるコホート研究で,生活習慣病の早期予防に挑む
千葉大学予防医学センター栄養代謝医学分野
櫻井 健一 准教授
東京大学大学院 新領域創成科学研究科
镰谷洋一郎教授
胎児期から始まるコホート研究で,生活習慣病の早期予防に挑む
千叶大学予防予防医医センター樱井一热生物と东大学大学院新闻梦成科学研究科学の镰谷一流郎生は，胎児から追迹するコホート调查采取れたさまざまな试料をを采取病や肥満のな発症をいをを
问:まず千葉大学予防医学センターと櫻井先生が関わっているコホート研究について教えてください。
答:胎児期から小児期までの環境の健康影響を調べるコホート研究を行っています(櫻井)。
，2015年からから栄养代谢代谢医部门に所属，当センターで実施してエコチル调查，胎児优先于始まる子ども健康発达に关键词（こどもこども）の2つのコホート研全内细菌や健康の关键词ししいます。
られられた。调查晚，胎児期から13歳达达までです。この间，母亲のの中とと出出の血液尿，房产时の，子どもの乳歯などがされれバンキングさほか，化学物质が测定れ，质问纸调查も行れます。
こども調査は当センター独自の研究で,胎児期から5歳までの子どもと両親を対象に,血液や尿,母乳,乳歯などの採取と質問紙調査を行っています。最近,研究計画を変更し,15歳まで延長することにしました。2014年に開始した第1期400人は規模で,参加者はエコチル調査とは異なります。エコチル調査よりも臍帯や母子の便など試料の種類が多く,また,分析する内容をエコチル調査とは変えています。こども調査がエコチル調査を補完するような研究にできればと考えています。
千葉大学予防医学センター櫻井健一先生
问:櫻井先生の現在のご研究はどのようなものですか。
答:胎児期の環境とDNAメチル化,肥満や糖尿病の関連を調べています(櫻井)。
櫻井:今,私が注力しているのは,Infinium™甲基ationePicBeadchip.を用いた,胎児期・小児期のDNAメチル化と疾患との関連の研究です。
胎児期および出生後の早期の環境因子が,成人後の疾患のリスク因子に関わるという概念,“健康和疾病发育起源”(DOHaD)が近年注目されています。当初はコホート研究の結果から,低出生体重が成人後の冠動脈疾患や呼吸器疾患,腎疾患などと関わるとされ,現在はDNAメチル化やヒストンのアセチル化,micrornaの変化といったエピゲノムがキーワードになっています。
私自身は,糖尿病や肥満のような代謝疾患を専門とする内科医で,胎児期の環境とメチル化が成人の糖尿病や肥満とどうつながるかを研究しています。糖尿病や肥満の発症には栄養だけでなく,化学物質も影響を与えることが示唆されており,環境因子も重要な研究テーマです。
胎児期や出生直後のメチル化と小児肥満の関係がわかれば,将来の肥満や糖尿病の発症を予防できる可能性があり,出生前からの予防もできるようになるかもしれません。このような胎児期からの発症予防は,エコチル調査やこども調査の目標でもあります。
糖尿病などに関するメチル化の情報は,臍帯血や大人の末梢血ではいくつか報告がありますが,臍帯は報告されていません。また,臍帯の組織には間葉系細胞が多く含まれています。脂肪細胞も間葉系に含まれることからも,臍帯の有用性に注目しています。
もうひとつ,DOHaDに関連する因子として腸内細菌が挙げられます。腸内細菌は出産時に母から子に伝わり,子どもに影響する可能性があること,また食事も家族は似たものを食べるので,腸内細菌に親の影響が現れます。そこで,こども調査で採取している便を使って,腸内細菌と糖尿病や肥満に関して研究しています。
问:鎌谷先生のご研究内容はいかがでしょうか。
答:多くの因子が複雑に関連する形質を,ビッグデータを用いて解析しています(鎌谷)。
鎌谷:疾患など多くの因子が関連する性質(形質)=複雑形質について,ゲノムなどのビッグデータを,遺伝学,統計学,AIや機械学習などを用いて解析しています。
SNPアレイを用いて1塩基多型を調べ,疾患などの遺伝的要因を解析するゲノムワイド関連解析(全基因组研究协会;GWAS)を長年手がけてきましたが,複雑な形質を見るには,レアバリアントやオミックスのデータなどを組み合わせる必要があり,その解析手法の開発も含めて,研究を進めています。
肥満，脂质脂质血圧，血糖のコントロールに关键词な遗伝因子，生活活や环境などのリスク子が重なってするするリスク病て発症する习惯病，复雑形质の1つとして対象としてます。例えば，脳梗塞や脳动态といった脳障害とdna多型のを际共同ますますでてていいいい调べていいいとしてがありますますますますますますますますががますますますますがmrmrますにににmrmrをうううううわけにませませうませませませませませ.dnaから脳动词の起こしやすさがば，mri検查を行べき脳动脉瘤の高リスク群を検查で同定，效率な予防结び付けることができる。研者のは
東京大学大学院新領域創成科学研究科 鎌谷 洋一郎 先生
问:鎌谷先生は,日本人ゲノム解析に最適化されたSNPアレイ”日本筛选阵列(JSA)“のの设计に携わられましましましましましまし先を使ってて研れて使っますます樱井れれをいますます
答:こども調査の試料の一部で,DNAメチル化とSNPの関連を調べてみました(鎌谷)。
镰谷：京都大学大学院学科研究科学家Infinium亚洲筛选阵列(ASA)の一部を改変して,日本人多型のインピュテーション性能を上げられるようにする作業に協力しました。ゲノムデータは多層からなるオミックス研究の基盤であり,いろいろな他のデータと組み合わせることで,研究結果の解釈の幅が非常に広がりますから,安価で精度の高いアレイの選択肢が増えることが大事です。JSAによって日本人のゲノムデータがよりシャープに見えていくと考えています。
櫻井先生との共同研究では,史诗とJSAを用い,こども調査の試料のメチル化とゲノム情報の関連を調べています。91名分の臍帯組織からDNAメチル化状態に影響を与える座位の特定を行い,解釈に進むことのできる結果が出ています。通常100人規模のSNPアレイの解析で有効な分析結果を出すのは難しいのですが,メチル化と組み合わせることでサンプルサイズが小さくても統計学的有意性を出すことができました。
図:cg04271617プローブを用いたマンハッタンプロット
DNAメチル化は英飞纳姆MethylationEPIC BeadChipを用いて評価し,β値として算出した。SNPの判定には英飞日本筛选数组を用いた。cg04271617のβ値を用いてGWASを行なった。
问:ゲノム情報と,DNAメチル化の情報やコホート研究の結果を組み合わせることの重要性について,どのように考えていらっしゃいますか。
答:ゲノム・エピゲノム・疾患情報・コホート研究の組み合わせによって,病気の成り立ちが理解できます(櫻井)。
櫻井:遺伝的素因があっても病気になる人とならない人とに分かれていく,その過程を理解するには,おおもとにあるゲノム情報は最も重要です。さらに曝露された環境の情報やDNAメチル化のようなエピゲノムの情報が必要になります。メチル化したDNAは割と長く保持されますから,胎児期,出生直後,小児期のDNAメチル化で病気の発症の傾向を見つけることができれば,予防が可能になるかもしれません。ゲノムとエピゲノム,環境の情報,なおかつそれを長期的に追跡するコホート調査が組み合わされることによって本当のことがわかると考えています。
镰谷，成人の病気を対象したヒトゲノム研研でで成人のデータを取ります。成人になってのゲノム解析と脐帯血の解析を比べるいう手段，但是
櫻井:現在行なっている出生コホート調査では,子どもや親の試料の化学物質の他にも,さまざまな情報を取り込んでデータベース化しています。食事,薬剤,紫外線や騒音,化学物質などヒトが曝露されたもの全体を見るエクスポソーム的な要素とゲノムの組み合わせが調べられるので,出生コホート調査でゲノム研究が進めば,大きな成果が得られるはずです。
が起きている可能が高度。一方で，新闻物品に対して强烈に反応する遗伝なあるある可口性がありわかるとなな因子物质にば注意ことができます。
问:ゲノム研究の成果の社会実装に関してはどのようにお考えですか。
答:社会のゲノムそのものへの理解を進め,差別されない社会システムを創ることが重要です(鎌谷)。
鎌谷:社会実装には,いくつかの段階があります。ゲノムデータを医療に活かすという点では,がんと単一遺伝子性疾患はほぼ実装段階です。がんはゲノムが後から変化する病気で,遺伝性疾患は産まれたときに非常に大きな遺伝子変異が起こっているという点で特殊だからこそ,ゲノムを使う診断や治療が実現できつつあります。
その他の,多数の遺伝子が関わっている病気についても遺伝的因子がわかってきています。後は技術面やコスト面がもう少し進展する必要があり,また、社会で実際に使うための工夫を具体的に詰めていく段階だと認識しています。
ゲノムに関しての社会での周知が足りないということはよく言われていて,そこは我々も努力しなくてはいけないですね。
樱井：ゲノム，エピゲノムと形质の关键词
，医疗の现场で自分がををないといういうてしまいてしまいわからないによるということになってしまいないわからないによる差别が引き起こされ社システムを创っ创っていくいくですですですですですですです
问:今後はどのような研究をされるのでしょうか。
A.室内の空気ののなど环境环境子とゲノムのを追追予定で，シングルセル解析も面白い思い思い（樱井）。
櫻井:今年始まる,こども調査の第2期では,家の中の空気のサンプリング,空気中の有機物質の吸着,埃の採取によって化学物質やアレルギー抗原を調べます。そして,母子の血液や臍帯中のDNAメチル化との関連を分析します。ゲノム解析も計画しています。
エコチル調査はさらに継続されるかどうかが検討されているところです。この調査は東日本大震災の直前からエントリーが始まっており,またこのコロナ禍をまたいでいるので,さまざまな環境の変化による子どもたちへの影響を追うことができるはずです。可能な限り延長してほしいと願っています。
将来的には小児のを调べたいですね。小児のメタボリックシンドロームには诊断诊断があり，空腹时采血が必要にます调查やこどもでは空腹采血が含まれていんん，中学生くらいになれば可ですから，メタボリックシンドロームにあてはまる子どもののややをををい
鎌谷:ゲノムやエピゲノムの情報とシングルセル解析との融合も面白そうです。
櫻井:例えば1人の赤ちゃんの臍帯と臍帯血のDNAメチル化をrrb(减少表示酸性亚硫酸盐测序)を使って比較してみたところ,違いがあるのがわかりました。そういった組織ごとのメチル化の違いが将来どんな病気や形質のマーカーになるかは興味深いですね。
今后は特价の细胞をしてdnaメチルメチルパターンパターンパターンパターンパターンパターンをことをを细かい见える见える见えるありありますます能例えばありあります例えば例えばありとのますます例えばとれるマクロファージあるいはあるいはあるいは単球ををを単球あるいはあるいはあるいはあるいは単球あるいはあるいはあるいはでであるいはあるいはあるいはあるいはあるいはあるいはあるいはあるいはマクロファージ肥満肥満の発症予测予测やのタイプがわかるかもしれません
千葉大学亥鼻キャンパス医学系総合研究棟の研究室にて
左から,高橋朋子先生,鎌谷洋一郎先生,櫻井健一先生
本事例紹介で取り上げられている製品の詳細はこちら:
DNAメチル化解析ツールInfinium甲基化珠芯片と日本人ゲノムゲノム解析に最适最适されれたたアレイ日本筛选阵列(JSA)