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寻找基因语音底层语言和阅读障碍

耶鲁大学的研究人员使用Infinium阵列和HiSeq系统来发现与发育性语言和阅读障碍相关的基因变异。

寻找基因语音底层语言和阅读障碍

寻找基因语音底层语言和阅读障碍

介绍

语言是维系人类在家庭和社区中的纽带。它让我们表达我们的需求，召唤帮助，分享我们内心深处的需求和欲望。我们大多数人都认为语言是一种简单而直接的交流方式。然而，估计有10%的语言障碍患者，包括发展性语言障碍(难以掌握语言的基础，如语法)或特定阅读障碍(尽管智力正常，但难以掌握阅读)，这一点都不简单。1.语言障碍包括说或写语言困难；理解意思、语法或句法；或者阅读和拼写。由于这些疾病中有许多是家族性的，科学家们长期以来一直认为遗传因素在语言障碍的发展中起着重要作用。除了一些重要的例外，比如发现FOXP2基因基因引起一些家庭中的口头呼吸困难（难以产生清晰的演讲），语言障碍的遗传仍然不清楚。

耶鲁大学遗传学家Elena Grigorenko博士在俄罗斯莫斯科国立大学读本科和研究生时，开始对神经病学和儿童发育背后的遗传学感兴趣。她在25年的职业生涯中，大部分时间都在研究与儿童发育、语言障碍和其他残疾相关的遗传因素。1990年获得心理学博士学位后(当时是苏联)，她来到耶鲁大学，在那里获得了发展心理学和遗传学博士学位，后来成立了一个行为和分子遗传学研究实验室(Elena Grigorenko实验室或EGLAB)。目前，她正在休斯顿大学和贝勒医学院(University of Houston and Baylor College of Medicine)担任新职位。

“在俄罗斯不可能进行我想要的那种人类行为研究，”Grigorenko博士说。“当我来到美国，开始在耶鲁大学工作时，这似乎是一个发展这方面研究的大好机会。我的实验室专注于几种发育障碍，包括语言障碍和学习障碍(如阅读障碍或诵读困难)，以及行为行为(儿童和青少年破坏性和/或暴力行为的模式)。”yobet亚洲

她的职业生涯使她能够观察并参与从Sanger测序到阵列测序到下一代测序（NGS）的转变。Grigorenko博士、Sergey Kornilov博士（研究生助理）、Maria Lee Eastman（研究助理），和他们的实验室同事使用Illumina Infinium阵列和HiSeq系统来识别与正常儿童大脑发育有关的基因，以及影响儿童理解和/或产生正常语言能力的突变。

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Elena Grigorenko博士是耶鲁大学发展残疾、儿童研究、流行病学、公共卫生和心理学的Emily Fraser Beede教授。她现在是休斯顿大学休·罗伊和莉莉·克兰兹·卡伦杰出心理学教授。
一开始，基因研究使用RFLP和STRP

遗传学研究表明，发育言论和语言障碍是强烈的遗传性。研究人员现在认为这些障碍是许多基因在音乐会上工作的结果。虽然有些孩子长大了他们的语言困难，但其他人没有。这是最有可能展示学术和精神障碍的儿童的这种子集。识别有助于语言障碍的特定遗传途径可以帮助科学家了解大脑如何发展和处理语言。

当Grigorenko博士在耶鲁大学成立EGLAB时，她依靠Sanger测序和基因分型，使用限制性片段长度多态性(RFLPs)和短串联重复多态性(STRPs)来理解语言和发育障碍的复杂遗传学。随后引入了DNA微阵列技术，帮助科学家将单核苷酸多态性(SNPs)与特定性状联系起来。Grigorenko博士是第一批申请NIH资助以微阵列技术为基础研究语言障碍的科学家之一。

无限微阵列突然出现

Grigorenko博士一直将她的阵列研究外包给Keck Core Lab，现在称为耶鲁基因组分析中心。随着时间的推移，她开始表演更专业的基因分型，基因表达和甲基化研究。

Grigorenko博士补充说:“我们与其他实验室的4到5名首席研究员(pi)进行了交谈，他们在校园里进行基因分型、基因表达和表观遗传学工作。”“我们意识到，当我们使用Infinium阵列加速时，耶鲁大学有很多当地的专业知识可以依赖，我们可以打电话或到他们的实验室询问问题。”

伊士曼女士说：“英飞凌晶片价格便宜、可靠、坚固耐用。”。“我们使用Infinium阵列处理了5000多个样本，目前仍在对数据进行排序。这些阵列易于使用，信息量大。”

在过去的10年中，EGLAB使用了各种基因组 - 宽协会研究（GWAS）阵列，包括Humancoreexome和纯粹的Infinium Beadchips。他们还使用人甲基化450珠芯片进行表观遗传研究。

“Infinium串珠芯片价格便宜，可靠，功能强大。”

转移到NGS

伊士曼女士不久加入埃普拉布，NGS更加实惠，格里戈伦科博士决定他们准备在房子里带来NGS供电的研究。该实验室已经熟悉Illumina产品，他们知道许多使用Hiseq系统的其他研究人员，使其成为一个简单的决定。EGLAB与HISEQ系统开始了一项小型试点项目，以研究在各个年龄的各个年龄的新皮甲三种不同区域的转录组。2.他们还开始对HiSeq系统进行芯片序列表观遗传学研究。

“HiSeq System的数据质量是一流的，”Grigorenko博士说。“令我们惊讶的是，测序产生了新的分析和数据管理挑战，这是我们最初没有准备好的。我们与NGS经验丰富的同事以及Illumina合作，以确定如何有效处理数据。”

“HiSeq System的数据质量是一流的。”

用Hiseq系统识别遗传变体

EGLAB团队一直在使用HiSeq系统稳定地识别影响语言和阅读能力的基因。与其他语言障碍一样，研究人员知道，基因在阅读障碍中起着重要作用，尽管很少有人将阅读能力与特定SNP联系起来。在2013年的一项研究中，Grigorenko博士及其同事m Yale和Haskins实验室发现，携带儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）基因替换突变的个体，在rs4680处，祖先缬氨酸被蛋氨酸替换，在阅读相关测试中表现出更好的表现。3.他们还发现了与更好的阅读技能相关的神经激活模式。由于其他研究已经将这种多态性与对整体认知的广泛影响联系起来，Grigorenko博士认为，它可能是通过额叶的功能来调节阅读能力的。这些类型的多态性，结合基因表达的发育变化，似乎在大脑发育和语言障碍的发展中发挥了重要作用。4.

最近，Grigorenko博士和她的实验室成员开始进行全外显子组测序，以了解儿童的语言问题和行为障碍。5.当孟德利安基因组学的耶鲁地区中心的研究人员联系他们时，他们开始了这项工作，询问他们的研究是否揭开了具有有趣或独特的百分点的样本，其中特定疾病在孟德尔时尚中间隔离。Grigorenko博士调查了她的收藏，识别了几个孟德尔分离段，并测序了这些样本的亚普尔。Grigorenko博士发现数据眼睛开放。

“语言反射提供了有趣的发现，指出了一条在大脑成熟的不同阶段似乎偏离了轨道的非常重要的发展路径，”Grigorenko博士说。“在我们从测序数据中收集线索后，我们观察了公开可用的大脑表达数据。我们发现交叉引用使我们的故事更加引人注目和有趣。我们对这种结果模式感到兴奋，因为它很好地反映了之前在文献中分散的发现。”5.

“在我们开始在研究中使用NGS后，我们转而使用数组来验证测序结果。”

集成数组和NGS数据

Grigorenko博士和他在EGLAB和耶鲁其他实验室的同事们也开始了一项新的研究，整合了各种测序技术和分析。2012年，该实验室与马特·斯泰特博士(Dr. Matt State)的实验室合作，发表了一项关于一名被诊断患有发展性语言障碍的小男孩的案例研究。6.对他的DNA进行测序发现了一个平衡的t(10;15)(q24.1;q21.1)易位。15q21.1上的断点中断了SEMA6D的基因编码，SEMA6D属于一种被称为信号量的蛋白质家族，它参与了大脑发育过程中轴突的寻径。由于这个基因与一个孩子的语言障碍有关，Grigorenko博士和她的同事们假设这个基因的多态性可能会影响其他孩子的语言障碍。因此，他们已经开始了一项有针对性的测序研究SEMA6D在更大的语言障碍儿童群体中寻找基因，看看他们是否能找到任何联系。

“那SEMA6D基因是巨大的（55,735 bp），所以我们向前迈进，慢慢地，“格里戈伦科博士说。

Grigorenko博士发现，在她的研究中整合阵列和NGS数据非常有帮助。在一项研究中，他们的微阵列结果并没有直接映射到NGS提供的铅上。5.然而，仔细观察，它们是高度互补的，并在一条特定的路径上聚合。

Grigorenko博士说：“当你在文献中对它进行上下文分析时，从我们的观点来看，一个单一基因的单一发现为所有东西提供了一个终点，我们对这个发现感到非常兴奋。”

伊斯曼女士发现，这两种类型的基因分析数据对发现都至关重要。“我们喜欢这种阵列，因为它们比手工进行SNP基因分型分析具有更高的吞吐量，”伊斯曼女士说。“在我们开始在研究中使用NGS后，我们转向使用阵列来验证测序结果。”

向前进

Grigorenko博士和她的同事对使用表达数量性状位点(eQTL)图谱来检测多态性非常着迷。eqtl是包含DNA序列变异的基因组区域，影响一个或多个基因的表达水平。“发育障碍是复杂的、多方面的，表型会随着发育而改变，”Grigorenko博士说。“我们正在开始研究，使用带有NGS数据的eQTL定位来检测这些复杂表型的遗传变异。这是非常令人兴奋的。”

yobet亚洲亚博官网人口了解有关本文中提到的Illumina产品和系统的更多信息：

Infinium Humancoreexome珠芯片，www.169o.com/products/humancore\u exome\u beadchip\u kits.html

Infinium Humanmethylization 450 BeadChip，www.169o.com/products/methylation_450_beadchip_kits.html

英飞纳姆iSelect™定制基因分型珠芯片，www.169o.com/products/infinium_iselect_custom_genotyping_beadchips.html.

HiSeq 2500系统,www.169o.com/systems/hiseq_2500_1500.html.

参考
  1. 口语障碍。美国语言听力协会。www.asha.org/prpspecifictopic.aspx?folderid=8589935327§ion= incidentient_and_prevalence.. 2016年2月22日查阅。
  2. Naumova Oy，Palejev D，ViaSova NV等人。新皮层中与年龄相关的基因表达变化:三个功能不同的皮层区域转录组RNA-Seq的初步数据．精神病理学进展. 2012;24(4):1427–1442.
  3. 王志强，王志强，王志强，等。COMT Val/Met多态性与阅读相关技能和功能神经激活的一致模式有关．Dev Sci．2013; 16（1）：13-23。
  4. 等。人脑中的基因表达:特异性和时空动态的研究现状．孩子开发．2013, 84(1): 76 - 88。
  5. 引用本文柯尼洛夫，罗克林，科波索夫等。孤立人群语言障碍的全基因组关联和外显子组测序研究．儿科．2016;pii：peds.2015-2469。[epub领先]。
  6. Ercan Sencicek AG、Davis Wright NR、Sanders SJ等。发育性语言障碍男性患者平衡t(10;15)易位．EUR J MED GEAT. 2012;55(2):128–131.