口腔癌的遗传学基础探讨

介绍

在印度，咀嚼烟草是一个主要杀手，尤其是对印度男性。这至少部分是由于他们使用致癌物质的独特和无意中有害的方式。与许多其他国家不同的是，印度人在嚼烟草的同时还嚼着消石灰(氢氧化钙)。这造成了毁灭性的双重打击:酸橙的碱性会腐蚀口腔细胞的上皮层，使烟草中的致癌物进入内层，从而导致DNA突变。

这种危险的组合会导致一种特殊形式的口腔癌，称为牙龈-牙龈-口腔鳞状细胞癌（OSCC-GB），影响口腔内除舌头以外的区域。OSCC-GB导致约23%的印度男性癌症相关死亡，几乎比西方高出3倍。^1.不幸的是，在大多数患者中，这种类型的癌症往往在晚期才被发现。

与世界其他地区相比，OSCC-GB在印度的压倒性流行是Partha Majumder博士和他的同事选择研究该疾病的一个重要原因。2009年，Majumder博士在印度创立了国家生物医学基因组学研究所(NIBMG)，他现在是该研究所的杰出教授。从那时起，他就致力于研究OSCC-GB的基因基础。利用Illumina平台，Majumder博士和他的团队已经确定了可能影响疾病进程的生物途径中的体细胞变异、种系改变和扰动。Majumder博士希望这些发现有一天会导致OSCC-GB更好的治疗方法的开发。

iccommunity采访了Majumder博士，介绍了他在NIBMG的工作，在OSCC-GB中发现的新生物标志物，以及下一代测序(NGS)如何让科学家探索癌症基因组学的关键问题。

Partha Majumder博士是NIBMG的创始人和杰出教授。

问:NIBMG是如何成立的?它的使命是什么?

帕Majumder (PM):2009年，印度政府决定建立几个重点机构并征求意见。我提出了创建一个研究所的想法，专注于促进健康基因组学的发展。印度政府批准了这个想法，我被邀请建立这个研究所，并成为了它的创始主任。2010年，我们聘请了第一批教员。董事是有任期限制的，我的任期已经结束了。我现在是NIBMG的杰出教授。

NIBMG的任务很简单。健康和疾病有强大的遗传基础，我们的目标是了解遗传联系，以促进健康和延缓疾病。我们的目标是通过基因组学的力量促进健康。

问:为什么研究疾病的遗传学很重要?

下午:为了控制疾病，我们需要在疾病首次出现时进行治疗。如果我们不能消除它们，我们希望至少在这些疾病的早期阶段阻止它们的发展。要做到这一点，我们需要了解哪些生物途径受到干扰并导致疾病。我们寻找与这些途径有关的基因突变。如果我们能够理解遗传基础，特别是癌症的遗传基础，我们就有可能开发出影响这些生物途径的分子来治疗疾病。

“我们已经能够发现与口腔癌淋巴结转移高度相关的基因改变，包括mito-G2/M和NHEJ通路的突变，通过同源重组进行DNA修复的基因的反复缺失，以及口腔癌中的热点体细胞突变。”TP53和CASP8．"

问:是什么激发了你对研究癌症基因组学的兴趣?

下午:当我是德克萨斯大学健康科学中心的博士后时，MD安德森癌症中心就在我们大楼对面的街道上。癌症中心的科学家们正试图解决一些非常有趣的问题，比如识别与癌症有关的基因。我开始研究癌症，我的脑海里开始浮现出深刻的问题。它们涉及到肿瘤组织的异质性，以及癌症是一种遗传性疾病，但并不总是在家族中发生。显然，癌症中存在着体细胞突变和种系突变。

肿瘤异质性和体细胞突变无法使用当时可用的技术进行研究，如Sanger测序。我不得不暂时搁置我的问题。直到NGS被引入，这些问题才得以解答。突然，癌症基因组学成为一个非常有趣和充满活力的领域。

问:你为什么开始深入研究OSCC-GB ?

下午:我们是在国际癌症基因组联盟计划构想时被联系上的。我们被邀请参加这个全球财团。有很多不同的癌症，我们无法研究所有的癌症因为我们对这个联盟的贡献。我们决定调查在印度普遍存在的癌症。有两种癌症在印度非常普遍:一种是OSCC-GB，这是一种男性最常见的口腔癌。另一种是宫颈癌，这是女性中最突出的癌症形式。

印度政府无法资助两种癌症的基因组研究。我们决定关注OSCC-GB，因为它的临床表现与在西方占主导地位的口腔癌形式有明显不同。在西方，口腔癌主要影响舌头。在印度，口腔癌影响整个口腔，除了舌头。

问:与世界其他地区相比，印度OSCC-GB的发病率如何?

下午:OSCC-GB标准在印度是西方的2.5到3倍。它在印度不同地理区域的流行程度也有很大差异。这是因为印度不同地区的咀嚼烟草习惯差异很大。在某些地区，人们用熟石灰嚼烟草。消石灰是氢氧化钙，一种强碱(pH值12.5-12.8)，能够使细胞膜和其他蛋白质变性。因此，它会咀嚼上皮细胞层，为烟草中的尼古丁提供直接进入细胞的途径，可能会为使用者提供更强的尼古丁“刺激”或满足感。不幸的是，氢氧化钙也会破坏DNA。与烟草中的致癌物一起，它们的结合导致DNA突变迅速累积，增加了诱发癌症的可能性。

通常，OSCC-GB是在晚期检测到的。最初，有人会看到一个白色的斑块，这表明口腔内有一个小瘀伤。人们经常继续咀嚼烟草，瘀伤变得更严重。它会变成口腔内的疼痛并开始扩张。烟草是如此容易上瘾，以至于人们都不关心有一个大的疼痛，即使它很痛。直到疼痛变得难以忍受，他们才被迫去看医生。通常，到那时，疼痛已经变成恶性的。

“NovaSeq 6000系统速度快，当我们有很多样本时，可以支持高通量测序研究。我们对Illumina的NGS系统非常满意。”

问：如何处理OSCC-GB？

下午:手术是治疗口腔癌的唯一方法。在切除肿瘤的手术之前，可能会进行一轮化疗以减少肿瘤体积。其次通常是放疗或化疗。

问：是什么促使你在OSCC-GB中寻找可能与淋巴结转移相关的变异？

下午:我们开始对OSCC-GB的淋巴结转移感兴趣，因为患者出现了大约相同的癌症阶段，相同的癌症级别，相同的癌症类型，但他们中只有一个子集有淋巴结转移。我们认为这可能有遗传基础。我们开始测试是否存在促进转移的体细胞突变。在口腔癌中，我们已经发现了与淋巴结转移高度相关的基因改变，包括mito-G2/M和NHEJ途径的突变，通过同源重组进行DNA修复的基因重复缺失，以及在口腔癌中热点的体细胞突变TP53和CASP8．^2.

问:你是否发现促进OSCC-GB淋巴结转移的生物途径的其他改变和干扰?

下午:我们在这些研究中的观点是，我们需要了解遗传学对路径操作的影响。我们绘制了基因的生殖系和体细胞改变，然后将这些基因绘制回生物学途径。多亏了这种方法，我们能够识别几种种系突变，包括罕见的，非沉默的种系突变BRCA2和FAT1基因和染色体不稳定性。^1.

问:肿瘤学家对这些数据有什么反应?

下午:我们的团队中有几位肿瘤学家他们对我们能够发现导致口腔癌的几种基因改变感到非常兴奋。我们发现的导致OSCC-GB和淋巴结转移的生物学途径非常重要。它为口腔癌的治疗开辟了新的思路。我们希望在未来能够识别出影响这些途径并阻止OSCC-GB转移的分子。

＂...我们正在使用Infinium MethylationEPIC阵列，观察启动子甲基化变化，并将结果与我们的RNA-Seq数据进行比较。”

问:为什么选择Illumina NGS系统进行测序?

下午:我们的第一个NGS系统是罗氏454系统。当测序读取长度变长时，我们改用HiSeq 2000系统，并意识到它的测序成本更低。随着时间的推移，我们收购了每一代新一代的NGS系统，从HiSeq 2000系统开始，然后是HiSeq 2500系统，现在是NovaSeq 6000系统。它们是进行全基因组或全外显子组研究的理想选择，以确定单个细胞或细胞组中的细胞异质性或突变异质性是否会导致疾病。我们也用它们来做rna测序。

随着时间的推移，Illumina的NGS系统得到了改进，而且它们都很容易使用。NovaSeq 6000系统是快速的，当我们有很多样本时，它支持高通量测序研究。我们对Illumina的NGS系统非常满意。

问:OSCC-GB还在进行哪些其他研究?

下午:未来的重要工作将集中在综合研究上，我们已经开始着手这些研究。我们正在研究表观基因组改变以及它们如何与OSCC-GB中的突变和RNA-Seq数据相关。我们的目标是找出可归因于这些变化的途径和干扰。取决于哪一种力量占主导地位，我们将能够在未来更好地审问这些力量。

具体来说，我们正在使用Infinium MethylationEPIC阵列，观察启动子甲基化的变化，并将结果与我们的RNA-Seq数据进行比较。我们已经生成了大量的RNA-Seq数据和EPIC阵列数据。

当我们有候选基因或候选基因组区域时，我们将进行更有针对性的定位。最终，我们将进入诊断模式，并开始使用基因面板或靶向测序。

yobet亚洲亚博官网人口了解有关本文中提到的系统和产品的更多信息：

NovaSeq 6000系统

Infinium甲基离子阵列

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