2021年8月9日
在未来，如果你能将你的癌症患者按成千上万的顺序排序，提供更快的答案，提供更有效的治疗和更好的护理，会怎么样呢?为天意，美国第三大非营利医疗体系，未来就是现在。
在普罗维登斯分子基因组实验室(Providence Molecular Genomics Laboratory)，服务于整个普罗维登斯健康系统，卡洛·比富尔科(Carlo Bifulco)是医疗总监，同时也负责监督普罗维登斯基因组学. 2008年，他通过米兰、耶鲁和纪念斯隆·凯特林（Memorial Sloan Kettering）加入了波特兰的团队，这是因为普罗维登斯在免疫肿瘤学（IO）领域处于领先地位，这是一个利用人体免疫系统对抗癌症的医学领域。现在，随着病理学家和生物信息学家团队的迅速壮大，该实验室正在成为美国最大的临床基因组学业务之一。普罗维登斯成立于1859年，在从阿拉斯加到德克萨斯的西部七个州设有51家医院和1085家诊所。
普罗维登斯分子基因组学实验室为他们提供基因组学。他们经营两个IlluminaNovaSeq™6000仪器“持续”他们执行全面基因组分析（CGP），它使用下一代测序在单一测试中评估来自许多肿瘤类型的数百种癌症生物标志物。普罗维登斯的CGP服务，称为基因组癌症剖析程序，可以将患者指向可能通过单基因测试或面板鉴定的靶向或免疫疗法。
为了使基因组CGP测试能够实现Illumina的普罗维登斯特拉西特™ 肿瘤学500(tso500)的内部分析。TSO 500是一项仅用于研究的综合性泛癌分析，旨在分析523个基因和基因组特征，涵盖与指南和临床试验相关的肿瘤生物标志物。TSO 500评估来自肿瘤样本的DNA和RNA，以识别关键的体细胞变异——或遗传密码的变化——对癌症的发展和进展至关重要，如小的DNA变异、融合和剪接变异。
尽管有了这样的技术，我们仍然生活在一个大多数肿瘤没有测序的时代。幸运的是，比富尔科毫不费力地将癌症分析程序卖给了普罗维登斯的当权者。“这实际上是由临床需求驱动的，”Bifulco说。“如果你想想CGP正在与什么竞争，无论是非常小的基因组还是连续的基因测试，即一次只做一个基因测试，坦白地说，当你可以同时测试数百个基因和生物标记时，这两种选择都已经过时了。它们不是肿瘤学家真正希望看到的病人护理。”
内部验证该测试——换句话说，证明其准确性和结果的可重复性——也并不困难，因为他们已经有完整的外显子组和小的面板数据集来实现验证。Bifulco说:“这是一个相对简单的过程，因为我们有可用的主干。”“所以这是一个有点不寻常的途径。”
他认为这是他们最大的挑战，挑战在于要跟上不断增长的数据量以及随之而来的信息学和数据。
“我们每天都在改变，我们在各个层面都看到了这一点。”
节省时间和组织
他们在周转时间(TAT)方面取得了进展。为了降低分子测试的成本，实验室通常会一次进行一个单基因或小型小组测试，等待第一个阴性结果，然后进行第二轮测试，如果结果是阴性，就进行第三轮测试。有时，病理学家必须回到幻灯片，或回到组织(到那时可能会损坏或耗尽)，或回到病人那里取更多的样本。这种零敲碎打的方法非常耗时，至少需要三周时间。普罗维登斯的目标是使用综合方法，实现10个工作日的TAT，至少缩短一周，如果不是很多的话——这在癌症出现时是至关重要的。
除了消耗时间外，传统方法消耗组织和BIFIFCO在这方面已经有了很大的改善。当活检样品非常小或肿瘤处于无法进入的位置时，CGP特别有用。“如果您订购顺序测试，您可能最终从未进入您想要的测试，因为组织在多次尝试一次进行单一基因测试的多次尝试中被完全耗尽。最终结果是甚至得到结果是不可能的。对于非常小的样本来说，没有残留的组织用于测试是很常见的。CGP完全避免了这种情况。”
投掷标准窗外
一开始，比富尔科的实验室优先考虑的是癌症晚期的人，或者是患有某种本质上非常具有攻击性的肿瘤的人。然后所有患有转移性疾病的人都接受了测试。对于脑部或胰腺肿瘤类型的患者，他们的治疗选择是最低限度的CGP，与分期无关。“然后我们给临床医生一个选择，使它适用于任何肿瘤，而不依赖于任何标准。我们发现，一些临床医生已经能够接受一直使用这种方法。”
普罗维登斯不仅向所有订购基因CGP的人提供检测，而且还在改变检测的方式和时间。“当传统疗法不再适用时，这些检测通常是由肿瘤学家订购的，”Bifulco解释道。“它们通常在人们转移或有晚期疾病时进行，化疗基本上不再是一种选择。在这个阶段，人们真正寻求的是靶向治疗和个性化治疗方法。我们的目的是提供CGP在肿瘤的第一个迹象，一旦它被病理学家承认。我认为这种方法将改变病人护理的游戏规则。”Bifulco的理想方案是，将基因组CGP检测尽早提供给所有人，无论哪种癌症，无论分期。一项正在进行的研究的中期结果显示，基因组CGP检测为超过一半的被检测患者提供了可行的结果。
普罗维登斯目前已经对大约1万名患者进行了基因组CGP测试。“与单基因或小型小组测试相比，CGP的最大价值之一与一种称为TMB的生物标志物有关，即肿瘤突变负担，”Bifulco说。TMB被定义为研究基因组序列中每百万碱基中非遗传基因突变的数量，是下一代测序所启用的癌症标记。“从小样本中获取TMB显然是不可能的，因为你需要对肿瘤基因组进行足够的排序，才能准确计算TMB。高TMB患者已被证明能从某些类型的IO治疗中受益，因此评估TMB使免疫治疗成为更多人的可行选择。”
以前，黑色素瘤和肺癌是两个主要肿瘤类型，可以符合IO的患者。但现在证据表明，如果他们有高TMB，肿瘤类型的患者可能会受益于IO治疗。“我们可以在多种肿瘤类型中看到高TMB，”他说，引用膀胱和神经内分泌肿瘤作为实例。
诊断的影响亚博下载app
“我们每天都在改变，我们在每个层面都看到它——在治疗层面，在有资格接受本不可能给病人的治疗的人身上。我们还看到了对诊断过程的影响，”他解释道，并引用了基因组发现纠正了之前的诊断并完全改变了情况的情景。最后，他们看到了对肿瘤分期的影响。当一个病人有多个肿瘤时，要看清它们之间的关系并不总是那么容易。它是许多独立的肿瘤在早期阶段，还是同一类型的肿瘤转移，这将分类为晚期癌症?“CGP提供了更准确的信息，并成为病理工作流程中的一个非常关键的部分。”他回忆说，当这种类型的全面检测扭转了暗淡的局面时，一些肿瘤学家表现出惊讶和宽慰，但他说，我们仍然需要扩大对检测效用的认识。
“我认为这很遗憾。我经常觉得考试就像二等公民。人们关注的是治疗，我们在治疗上花了数百万美元，但我们在测试方面非常便宜，我认为我们是本末倒置。测试才是真正的驱动因素。”
“我看到我们站在一个新时代的悬崖边上，这是我们10年或20年前难以想象的。我们期待着未来非常激动人心的时刻。”
建立一个生态系统
Bifulco说:“我们已经朝着正确的方向迈出了良好的第一步，但你还需要建立一个能够授权CGP测试的生态系统。”这意味着提高意识，教育医生，让病人适应试验，改变报销模式。
一旦发生这种情况，就可以更容易地提供CGP测试之外的更好的测试和维护。“目前情况非常孤立，患者一次只能掌握在一名肿瘤专家手中，没有好办法以动态的方式汇总所有这些大数据集。”一名发生EGFR突变的肺癌患者可能会对EGFR抑制剂产生几年的反应。但如果出现复发或耐药性，患者可能会从临床试验中获益。他说，这个想法是利用机器学习在电子病历（EMR）系统上自动实时识别进展事件。这将发生在所有患者的非常大的队列中，然后系统将动态地将他们与普罗维登斯的基因组数据集进行匹配。每次患者病情进展时，他们都可能知道哪些试验可能适用于患者。yobet亚洲
展望未来，Bifulco希望超越目前的肿瘤唯一的方法，在CGP上添加了他所谓的“层”。他们希望改善他们对肿瘤微环境的评估，这需要在图像分析和数据集成上工作。他们会看看RNA层，甲基化层，并一直对所有这些东西进行全基因组测序。“不可避免地我们将对基因组学的更深入，更系统的整合到我们的患者的工作，一直常用。然后，在进行疗法时，我们将通过液体活组织检查等基因组工具进行常规监测患者，并进行适当的相互作用分析。您将在规模和常规地看到这一点。我认为这将是具有成本效益，并且可以显着影响结果。这只是何时的问题。“
“有了基因组学，我们真的有机会改变肿瘤学的规模，以及我们如何采取主动的、个性化的总体患者护理。我看到我们站在一个新时代的悬崖边，这是我们10年或20年前难以想象的。我们期待着未来非常激动人心的时刻。”
