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perouchine DD, Djebali S, Breschi A, Davis CA, Barja PP, Dobin A, Tanzer A, Lagarde J, Zaleski C, See LH, Fastuca M, Drenkow J, Wang H, Bussotti G, Pei B, Balasubramanian S, Monlong J, Harmanci A, Gerstein M, Beer MA, Notredame C, Guigó R, Gingeras TR
纳特公社
5903年6
2015
抽象的
小鼠长期以来一直是人类生物学和疾病的模型。在这里，我们通过RNA测序，描述了一个大的和异质性的小鼠组织集合的转录谱，用数以千计的新转录候选物增加小鼠转录组。与人类细胞系的转录组图谱进行比较，发现了转录程序的大量保存，并揭示了在脊椎动物进化早期受到限制的表达水平不同的基因类别。这组核心基因捕获了哺乳动物细胞转录输出的很大一部分，并参与所有细胞类型共同的基本功能和结构管理过程。这些受限基因的扰动与包括胚胎致死率和癌症在内的显著表型有关。基因表达水平的进化限制并不体现在基因组序列的保存上，而是与保守的表观遗传标记以及特征性的转录后调控程序有关，其中亚细胞定位和选择性剪接发挥了较大的作用。
Illumina公司总结
小鼠是研究人类癌症和遗传疾病进展的良好模型生物体。在本研究中，使用Illumina RNA测序产生30只小鼠组织细胞系和18个人细胞系的一般转录型材的综合图。在这种新型数据集中，作者鉴定了小鼠转录组中的数千名新型转录物候选者。与人细胞系中的转录组谱相比，跨组织的小鼠转录组显示出转录程序的大量保护。
抽象的
单细胞基因组学和单细胞转录组学已经成为在全基因组范围内研究单细胞生物学的有力工具。然而，一个主要的挑战是测序来自同一细胞的基因组DNA和mRNA，这将允许直接比较基因组变异和转录组异质性。我们描述了一种准线性扩增策略，量化来自同一细胞的基因组DNA和mRNA，在扩增前不物理分离核酸。我们表明，我们的集成方法的效率类似于现有的单细胞测序的基因组DNA或mRNA。此外，我们发现转录数细胞间变异性高的基因通常具有较低的基因组拷贝数，反之亦然，这表明拷贝数的变化可能驱动个体细胞间基因表达的变异性。我们的综合测序方法的应用范围可以从了解癌症进化和异质性，到了解健康和病变组织中拷贝数变化的转录后果。
Illumina公司总结
单细胞基因组学和单细胞转录组学已经成为在全基因组范围内研究单细胞生物学的有力工具。在这篇突破性的论文中，作者展示了他们如何从同一细胞中提取DNA和mRNA来进行完整的转录组和基因组分析。他们使用准线性扩增策略和Illumina HiSeq进行测序，结果表明，他们的方法的效率与现有的基因组DNA或mRNA单细胞测序方法相似。此外，他们发现在转录数上具有高细胞间可变性的基因通常具有较低的基因组拷贝数，反之亦然。
王Vijai J, Z, Berndt SI, Skibola CF,渣SL, de Sanjose年代,Melbye M, Glimelius B, Bracci点,康德L, Birmann BM,王党卫军,Brooks-Wilson AR,局域网Q,π,他德Vermeulen RC, Portlock C, Ansell SM,链接BK,莱比J,北客顾J, Hjalgrim H,欺骗W,贝克尔N,畸胎LR,卢卡雷利JJ,特纳J,张Y,普渡MP,贾尔斯GG,凯莉RS,Zeleniuch-Jacquotte Ennas毫克,Monnereau,伯特兰KA,阿尔拜尼斯D,快脚T,伊格尔M,钟CC, Burdett L,哈钦森,劳伦斯C, Montalvan R, L,梁黄J,马B, Villano DJ,玛丽亚,Corines M,托马斯·T,诺瓦克AJ,多根,Liebow M,汤普森CA,通过这些TE, Habermann TM,维纳GJ,史密斯太,冬青EA,杰克逊RD,修改低频,Y,阿达米HO Smedby KE,德鲁斯AJ,崔西。哈吉P,莫顿LM,揭幕RK, Benavente Y, Boffetta P,布伦南P, Foretova L, Maynadie M,麦凯J,污点,潜水员WR, Vajdic厘米,阿姆斯特朗BK, Kricker,郑T,胡佛TR, Severi G, Vineis P,费里通用,Ricco R, Miligi L, Clavel J, Giovannucci E,卡夫P, Virtamo J,重度
纳特公社
6 5751
2015
抽象的
边缘区淋巴瘤(MZL)是b细胞非霍奇金淋巴瘤的第三种最常见亚型。在这里，我们对1281例MZL病例和7127例欧洲血统的对照进行了两阶段GWAS，并在HLA区域的BTNL2 (rs9461741, P=3.95 × 10(-15))和HLA- b (rs2922994, P=2.43 × 10(-9))附近发现了两个与MZL风险显著相关的独立位点。这是主要组织相容性复合体的遗传变异影响MZL易感性的第一个证据。
Illumina公司总结
边缘区淋巴瘤(MZL)是b细胞非霍奇金淋巴瘤的第三种最常见亚型。在这项利用Illumina HumanOmni基因分型阵列进行的两阶段全基因组关联研究(GWAS)中，作者在HLA区域中发现了两个与MZL风险密切相关的独立snp。然而，HLA区域似乎通常与多种主要亚型相关，作者建议需要进一步的研究来确定这些关系背后的生物学机制。
Kurtova AV, Xiao J, Mo Q, Pazhanisamy S, Krasnow R, Lerner SP, Chen F, Roh TT, Lay E, Ho PL, Chan KS
自然
517 209 - 13
2015
抽象的
细胞毒性化疗在消除肿瘤肿块的初期是有效的;然而，在一些患者中，肿瘤在多次治疗周期后变得进行性无反应。以往的研究表明，化疗后通过提高生存率，癌症干细胞(CSCs)选择性富集。在这里，我们揭示了一种新的机制，通过使用人类膀胱癌异种移植，膀胱CSCs通过意外的增殖反应，在化疗周期之间重新填充残余肿瘤，积极促进治疗耐药性。进一步的分析表明，在应对化疗诱导的损伤时，CSCs静默的标记保留池被募集到细胞分裂中，类似于伤口修复时正常干细胞的动员。化疗有效地诱导细胞凋亡，而相关的前列腺素E2 (PGE2)释放却矛盾地促进邻近的CSC再聚集。这种重组可以通过PGE2中和抗体和塞来昔布药物介导的PGE2信号阻断来消除。在体内给药环氧化酶-2 (COX2)抑制剂塞来昔布有效地消除PGE2和COX2介导的创伤反应基因标记，并减弱异种移植肿瘤(包括来自化疗耐药患者的原发性异种移植肿瘤)的化疗耐药进行性表现。综上所述，这些发现揭示了一种新的潜在机制，它模拟了临床化疗耐药的进展，并暗示了一种辅助治疗，通过消除早期肿瘤再聚集来增强膀胱尿路上皮癌的化疗反应。
Illumina公司总结
细胞毒性化疗仍然是许多晚期癌症的护理标准。然而，在一些患者中，肿瘤逐渐对治疗逐渐反应。在本研究中，研究了癌症干细胞在人膀胱癌异种移植模型中对治疗性的贡献。作者使用Ulumina Hiseq2500对Ullumina Hiseq2500进行RNA测序，以在化疗之前，期间和后表征表达模式。衍生自抗化疗的患者的异种移植物表现出逐步的化学化。
Yadav M、Jhunchunwala S、Phung QT、Lupardus P、Tanguay J、Bumbaca S、Franci C、Cheung TK、Fritsche J、Weinschenk T、Modrusan Z、Mellman I、Lill JR、Delamarre L
自然
515 572-6
2014
抽象的
人类肿瘤通常含有大量的体细胞突变。如果出现在主要组织相容性复合体I类分子(MHCI)上，包含这些突变的多肽可能具有免疫原性，因为它们应该被适应性免疫系统识别为“非自我”新抗原。最近的研究证实，突变多肽可以作为t细胞的表位。然而，很少有突变表位被描述，因为它们的发现需要对患者肿瘤浸润淋巴细胞进行艰苦的筛选，以确定其识别肿瘤外显子组测序后构建的抗原库的能力。我们试图通过描述免疫原性突变肽的一般特性来简化其发现。我们开发了一种方法，将全外显子组和转录组测序分析与质谱结合起来，在两种广泛使用的小鼠肿瘤模型中鉴定新表位。在鉴定的> 1300个氨基酸变化中，约13%预测与MHCI结合，其中一小部分经质谱证实。然后，这些肽在结构上与MHCI结合。被溶剂暴露的突变，因此可以接近t细胞抗原受体，被预测是免疫原性的。小鼠疫苗接种证实了这一方法，每一种预测的免疫原性肽都产生治疗活性t细胞反应。 The predictions also enabled the generation of peptide-MHCI dextramers that could be used to monitor the kinetics and distribution of the anti-tumour T-cell response before and after vaccination. These findings indicate that a suitable prediction algorithm may provide an approach for the pharmacodynamic monitoring of T-cell responses as well as for the development of personalized vaccines in cancer patients.
Illumina公司总结
尽管CD8 T细胞能够识别肿瘤细胞并在免疫治疗后介导肿瘤消退10，但驱动有效抗肿瘤CD8 T细胞反应的抗原在很大程度上仍然未知。本研究采用Illumina全外显子组和转录组测序与质谱相结合的方法，在两种广泛使用的小鼠肿瘤模型中鉴定新表位。用这种方法鉴定了1300多种氨基酸的变化；其中13%被预测与MHCI结合，其中一小部分被质谱证实。作者展示了小鼠疫苗接种如何证实该方法，每种预测的免疫原性肽产生治疗活性T细胞反应。
Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH Shintaku IP,泰勒EJ,罗伯特·L Chmielowski B, Spasic M,亨利·G Ciobanu V,西一个,卡米,Kivork C, Seja E,樱桃G,古铁雷斯AJ,格罗根TR, Mateus C, Tomasic G -格兰斯潘说是的,爱默生RO,知更鸟H,皮尔斯RH, Elashoff哒,罗伯特·C里巴斯
自然
515 568-71.
2014
抽象的
针对程序性死亡-1 (PD-1)受体的治疗在各种癌症患者中显示了前所未有的持久临床反应率。癌症组织限制宿主免疫反应的一种机制是通过上调PD-1配体(PD-L1)及其与抗原特异性CD8(+) T细胞上的PD-1连接(称为适应性免疫抵抗)。在这里，我们发现明显位于侵袭性肿瘤边缘的预先存在的CD8(+) T细胞与PD-1/PD-L1免疫抑制轴的表达相关，并可能预测治疗反应。我们分析了46例转移性黑色素瘤患者在抗pd -1治疗(pembrolizumab)前和治疗期间的样本，使用定量免疫组化、定量多重免疫荧光和下一代t细胞抗原受体(tcr)测序。在连续取样的肿瘤中，对治疗有反应的患者显示了肿瘤内CD8(+) T细胞的增殖，这与x线照片显示的肿瘤大小缩小直接相关。从应答患者获得的治疗前样本显示，在侵袭性肿瘤边缘和肿瘤内部，CD8-、PD-1-和PD-L1表达细胞数量更高，PD-1和PD-L1之间接近，而且TCR库更克隆。通过多变量分析，我们建立了一个基于侵袭性边缘CD8表达的预测模型，并在15例患者的独立队列中验证了该模型。我们的发现表明，治疗性PD-1阻断后的肿瘤消退需要预先存在的CD8(+) T细胞，这些T细胞受PD-1/ pd - l1介导的适应性免疫抵抗负调控。
Illumina公司总结
响应于细胞因子的PD-L1的表达方法已被称为适应性免疫抵抗6，并且代表癌细胞试图保护自己免受免疫细胞介导的杀灭的机制。该研究寻求确定预先存在的肿瘤相关的CD8（+）T细胞是确定对PD-1阻断治疗的临床反应的因素。使用Illumina Hiseq测序，作者以连续采样的肿瘤表征和量化了T细胞受体克隆。他们发现，响应治疗的患者显示出肿瘤内CD8（+）T细胞的增殖，与肿瘤大小的射线照相降低直接相关。
杜林克S、斯塔维斯基EW、帕维亚-吉梅内斯a、莫德鲁桑Z、卡普尔P、杰斯瓦尔BS、张N、托菲西·切亚普五世、阮特、帕胡亚KB、陈YJ、萨利姆S、乔杜里S、赫尔登斯S、杰克逊M、佩尼亚·洛皮斯S、吉洛里J、玩具K、哈C、哈里斯CJ、霍洛曼E、希尔HM、斯廷森J、里弗斯CS、贾纳基拉曼五世、王W、金奇LN、新内瓦、哈弗蒂PM、周B、，Gehring JS、Reder J、Pau G、Wu TD、Margulis V、Lotan Y、Sagalowsky A、Pedrosa I、de Sauvage FJ、Brugarolas J、Seshagiri S
Nat麝猫
2014
抽象的
为了进一步了解肾癌亚型之间的分子差异，我们分析了167例原发性人类肿瘤的外显子组、转录组和拷贝数改变数据，包括肾嗜酸细胞瘤和非透明细胞肾细胞癌（NCCRCC），包括乳头状（pRCC）、嫌色（chRCC）和易位（tRCC）亚型。我们在pRCC中发现了10个显著突变的基因，包括MET、NF2、SLC5A3、PNKD和CPQ。在15%（10/65）的pRCC样本中发生MET突变，包括以前未报告的复发性激活突变。在chRCC中，我们发现TP53、PTEN、FAAH2、PDHB、PDXDC1和ZNF765发生了显著突变。基因表达分析确定了五个基因集，使chRCC、肾嗜酸细胞瘤和pRCC的分子分类成为可能。通过RNA测序，我们确定了以前未报道的基因融合，包括ACTG1-MITF融合。ACTG1-MITF融合基因的异位表达导致细胞转化并诱导下游靶基因的表达。最后，我们观察到抗凋亡因子BIRC7在MiTF高肾癌肿瘤中的上调，表明BIRC7抑制剂具有潜在的治疗作用。
Illumina公司总结
本研究通过分析167例原发性人类肿瘤(包括肾嗜酸细胞瘤和非透明细胞肾细胞癌)的外显子组、转录组和拷贝数变化数据，检测了肾癌亚型之间的分子差异。利用Illumina HiSeq2000的高通量测序，结合Illumina HumanOmni2.5芯片的基因分型数据，对所有结果进行了突变意义、拷贝数和基因融合的验证和评估。作者发现了以前未报道的基因融合，包括ACTG1-MITF融合。
Cheng CJ、Bahal R、Babar IA、Pincus Z、Barrra F、Liu C、Svoronos A、Braddock DT、Glazer PM、Engelman DM、Saltzman WM、Slack FJ
自然
2014
抽象的
microrna是一种短的非编码rna，表达于不同的组织和细胞类型中，抑制靶基因的表达。因此，MicroRNA是许多生物过程中的关键嵌齿，并且失去了多孔的MicroRNA表达与许多人类疾病相关。某些MicroRNAS称为Oncomirs，在过表达时在癌症的发作和维持中发挥因果作用。据说依赖于这些微大罗斯的肿瘤显示oncomir成瘾。一些最有效的抗癌疗法靶向癌症，如EGFR和HER2;类似地，使用反义低聚物的抑制血管（即，锑虫）是一种不断发展的治疗策略。然而，当前抗胃部技术的体内疗效通过生理和细胞屏障来阻碍到靶细胞中的生理和细胞屏障。在这里，我们介绍一种新的抗咪唑递送平台，靶向酸性肿瘤微环境，避免肝脏的全身间隙，并通过非内吞的途径促进细胞进入。我们发现肽核酸抗杆菌与低pH诱导的跨膜结构（Phlip）的肽的附着产生一种新的构建体，其可以靶向肿瘤微环境，在酸性条件下在诸如固体瘤中发现的酸性条件下的血浆膜上的输送抗胃毒性（pH大约6），并有效地抑制淋巴瘤小鼠模型中的miR-155 oncomir。 This study introduces a new model for using antimiRs as anti-cancer drugs, which can have broad impacts on the field of targeted drug delivery.
Illumina公司总结
microrna是一种短的非编码rna，表达于不同的组织和细胞类型中，抑制靶基因的表达。在这项研究中，作者提出了一种新的方法来传递致癌microrna的反义低聚物(antiirs)。利用Illumina TruSeq测序，作者验证了antimiR传递平台作为一种靶向酸性肿瘤微环境的方法，并促进细胞通过非内吞途径进入，有效抑制小鼠淋巴瘤模型中的miR-155瘤细胞。
文卡塔纳拉扬A、劳尔吉P、诺顿W、查克拉瓦蒂D、科法克、苏X、桑杜尔SK、拉米雷斯MS、李J、金斯利CV、萨纳尼科内EF、拉贾帕克什K、纳夫K、帕克·桑伯格J、班克森贾、蔡基、古纳拉泰PH、弗洛雷斯R
自然
2014
抽象的
TP53通常在人类癌症中发生改变，TP53再激活可在小鼠体内抑制肿瘤（TP53和TP53也称为p53）。这一策略已被证明难以在治疗上实施，在这里，我们通过操纵p53家族成员Tp63和Tp73（也分别称为p63和p73）来研究另一种策略。p63和p73的酸性反式激活结构域（TA）亚型在结构和功能上与p53相似，而p63和p73的？N亚型（缺乏酸性反式激活结构域）在癌症中经常过度表达，主要以显性阴性方式作用于p53，TAp63和TAp73抑制其肿瘤抑制功能。p53家族在促进肿瘤抑制（如凋亡和自噬）的细胞过程中广泛相互作用，因此，需要清楚地了解癌症中的这种相互作用，才能通过p53途径的改变来治疗肿瘤。在这里，我们表明p63或p73的？N亚型缺失通过上调IAPP（编码胰淀素的基因，一种37个氨基酸的肽，由胰腺的ß细胞与胰岛素共同分泌）导致p53缺陷型肿瘤的代谢重编程和回归。我们发现IAPP与肿瘤消退有因果关系，胰淀素通过降钙素受体（CalcR）和受体活性修饰蛋白3（RAMP3）发挥作用，抑制糖酵解，诱导活性氧和细胞凋亡。Pramlintide是胰淀素的合成类似物，目前用于治疗1型和2型糖尿病，导致p53缺陷型胸腺淋巴瘤的肿瘤快速消退，代表了一种针对p53缺陷型癌症的新策略。
Illumina公司总结
P53通常在人类癌症中发生改变，P53的再激活抑制小鼠体内肿瘤。在这项研究中，作者研究了如何通过操纵p53家族成员p63和p73来重新激活p53作为一种治疗策略。通过创建delta-Np73和delta-Np63敲除小鼠，并通过Illumina测序验证，作者表明p63或p73的delta-N亚型的缺失会导致p53缺陷肿瘤的代谢重编程和回归。这种方法提出了一种靶向p53缺陷癌症的新策略。
格里菲斯Juric D,卡斯特尔P, M,格里菲斯OL,赢得了HH,埃利斯H,艾布森SH, Ainscough BJ, Ramu矿,艾耶G,沙RH,黄齐T, Mino-Kenudson M, D欧亨尼奥普罗多,Isakoff年代,Thabet, Elamine L, Solit DB,劳西南,Quadt C,彼得斯M, Derti, Schegel R,黄,狂欢节,伯杰MF, Baselga J, Scaltriti M
自然
2014
抽象的
广泛和深入的肿瘤基因组测序揭示了肿瘤异质性，并为不同克隆产生的转移的进化提供了重要的见解。还有一个额外的复杂性，肿瘤的进化可能受到治疗提供的选择压力的影响，这与发生在传染病中的方式类似。在这里，我们研究了具有激活PIK3CA(磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶，催化亚基α， PI(3)Ka)突变的转移性乳腺癌患者(指标患者)的肿瘤基因组进化。患者接受PI(3)Ka抑制剂BYL719治疗，取得了持久的临床反应，但患者最终对这种药物产生了耐药性(出现肺转移)，并在不久后死亡。进行了快速尸检，收集了14个转移部位的材料并进行了测序。与治疗前的肿瘤相比，所有转移性病变都有PTEN(磷酸酶和紧张素同源物)的拷贝丢失，而那些对BYL719难治性病变有额外和不同的PTEN基因改变，导致PTEN表达的丢失。为了把这些结果放在一个背景下，我们检查了另外6名同样接受BYL719治疗的患者。在其中一名患者中发现了获得性PTEN双等位基因缺失，而在另外两名原发性肿瘤中存在的PIK3CA突变在进展时不再被检测到。为了从功能上描述我们的发现，我们在几个临床前模型(包括对BYL719本质敏感的细胞系和来自我们的指标患者的PTEN缺失异种移植物)中检测了PTEN敲减的效果，我们发现这导致了对BYL719的耐药性。而同时PI(3)K p110ß阻断可逆转这种抗性表型。 We conclude that parallel genetic evolution of separate metastatic sites with different PTEN genomic alterations leads to a convergent PTEN-null phenotype resistant to PI(3)Ka inhibition.
Illumina公司总结
肿瘤的进化可能受到治疗提供的选择压力的影响，其方式类似于感染性疾病获得耐药性的方式。在这项研究中，通过Illumina HiSeq2500平台上的全外显子组测序，研究了一名转移性乳腺癌患者的肿瘤基因组进化。患者接受了PI(3)Ka治疗，取得了持久的临床反应，但患者最终对这种药物产生了耐药性并死亡。转移癌基因组分析显示PTEN拷贝丢失和治疗难治性病变有额外和不同的PTEN改变，导致PTEN表达丢失。