2021年8月9日
在未来，如果你能对成千上万的癌症患者进行排序，更快地提供答案，并在常规基础上提供更有效的治疗和更好的护理，会怎么样？对于普罗维登斯作为美国第三大非营利医疗系统，未来就是现在。
在普罗维登斯分子基因组实验室(Providence Molecular Genomics Laboratory)，服务于整个普罗维登斯健康系统，卡洛·比富尔科(Carlo Bifulco)是医疗总监，同时也负责监督普罗维登斯基因组学．2008年，由于普罗维登斯处于免疫肿瘤学(IO)的前沿，即利用人体免疫系统对抗癌症的医学领域，他通过米兰、耶鲁和斯隆-凯特琳纪念医院加入了这个以波特兰为基地的团队。现在，随着病理学家和生物信息学家队伍的迅速壮大，该实验室正在成为美国最大的临床基因组学操作之一。普罗维登斯成立于1859年，在从阿拉斯加到德克萨斯州的7个西部州拥有51家医院和1085家诊所。
普罗维登斯分子基因组实验室为他们所有人提供基因组学。他们经营着两个Illumina诺瓦塞克™ 6000仪器“持续”。他们表演综合基因组分析(CGP)，它使用下一代测序技术，在一次测试中评估来自多种肿瘤类型的数百种癌症生物标记物基因组癌症分析计划，可以为患者指出可能无法通过单基因测试或小组鉴定的靶向或免疫疗法。
为了实现基因组CGP测试，普罗维登斯实施了Illumina的特拉西特™ 肿瘤学500（TSO 500）两年前进行了内部分析。TSO 500是一项仅用于研究的全面泛癌分析，旨在分析523个基因和基因组特征，涵盖与指南和临床试验相关的肿瘤生物标记物。TSO 500评估肿瘤样本中的DNA和RNA，以确定对癌症发展和进展至关重要的关键体细胞变异或遗传代码变化，如小DNA变异、融合和剪接变异。
尽管有了这种技术，我们仍然生活在一个大多数肿瘤都没有测序的时代。幸运的是，Bifulco向普罗维登斯的权力机构出售癌症分析计划时没有遇到任何问题。Bifulco说：“这实际上是由临床需求驱动的。”。“如果你想到CGP与之竞争的是什么，要么是非常小的基因面板，要么是一次只做一个基因测试的顺序测试，坦率地说，当你可以同时测试数百个基因和生物标记物时，这两种选择都是过时的。它们并不是肿瘤学家希望在患者护理方面看到的。”
换句话说，在内部验证测试，证明其在交付结果时的准确性和再现性也不难，因为他们已经拥有完整的外显子组和小样本数据集来实现验证。Bifulco说：“这是一个相对容易的过程，因为我们有可用的主干网。”。“所以这是一条有点不寻常的道路。”
他认为这是他们最大的挑战，挑战在于要跟上不断增长的数据量以及随之而来的信息学和数据。
“我们每天都在改变，我们在各个层面都看到了这一点。”
节省时间和纸巾
他们取得进展的地方是周转时间（TAT）。为了最大限度地降低分子测试的成本，实验室通常会一次进行一个单一基因或小样本测试，等待第一个阴性结果，然后进行第二轮测试，如果阴性，则进行第三轮测试。有时，病理学家必须回到载玻片上，或者回到组织上（到那时组织可能已损坏或用完），或者回到患者处采集更多样本。这种零碎的方法非常耗时，至少需要三周时间。普罗维登斯的目标是采用综合性的方法进行为期10个工作日的TAT，如果不是更多的话，至少要减少一周，这在癌症进展的情况下是至关重要的。
除了消耗时间外，传统方法还消耗组织，Bifulco在这方面有了很大的改进。当活检样本非常小或肿瘤位于无法接近的位置时，CGP尤其有用。“如果你要求进行顺序测试，你可能永远无法进行你想要的测试，因为在多次尝试一次一个进行单基因测试时，组织已经完全耗尽。最终结果是得到结果是不可能的。对于非常小的样本来说，很常见的情况是没有剩余的组织用于测试。CGP完全阻止了这种情况。”
把标准扔出窗外
起初，Bifulco的实验室优先考虑癌症晚期患者或具有本质上会表现得非常积极的肿瘤类型的患者。然后，每个患有转移性疾病的患者都接受了测试。然后，患有脑或胰腺等肿瘤类型且治疗选择最少的患者接受CGP，与分期无关。“然后，我们给了临床医生一个选择，让它适用于任何肿瘤，而不受任何标准的限制。我们发现一些临床医生已经接受了一直运行它。”
普罗维登斯不仅向所有订购基因CGP的人提供检测，而且还在改变检测的方式和时间。“当传统疗法不再适用时，这些检测通常是由肿瘤学家订购的，”Bifulco解释道。“它们通常在人们转移或有晚期疾病时进行，化疗基本上不再是一种选择。在这个阶段，人们真正寻求的是靶向治疗和个性化治疗方法。我们的目的是提供CGP在肿瘤的第一个迹象，一旦它被病理学家承认。我认为这种方法将改变病人护理的游戏规则。”Bifulco的理想方案是，将基因组CGP检测尽早提供给所有人，无论哪种癌症，无论分期。一项正在进行的研究的中期结果显示，基因组CGP检测为超过一半的被检测患者提供了可行的结果。
普罗维登斯目前已经对大约1万名患者进行了基因组CGP测试。“与单基因或小型小组测试相比，CGP的最大价值之一与一种称为TMB的生物标志物有关，即肿瘤突变负担，”Bifulco说。TMB被定义为研究基因组序列中每百万碱基中非遗传基因突变的数量，是下一代测序所启用的癌症标记。“从小样本中获取TMB显然是不可能的，因为你需要对肿瘤基因组进行足够的排序，才能准确计算TMB。高TMB患者已被证明能从某些类型的IO治疗中受益，因此评估TMB使免疫治疗成为更多人的可行选择。”
以前，黑色素瘤和肺癌是两种主要的肿瘤类型，可以使患者符合IO的条件。但现在有证据表明，如果患有多种肿瘤类型的患者TMB较高，他们可能会从IO治疗中获益。“我们可以在多种肿瘤类型中看到TMB较高，”他说，并以膀胱和神经内分泌肿瘤为例。
诊断的影响亚博下载app
“我们每天都在改变，我们在每个层面都看到它——在治疗层面，在有资格接受本不可能给病人的治疗的人身上。我们还看到了对诊断过程的影响，”他解释道，并引用了基因组发现纠正了之前的诊断并完全改变了情况的情景。最后，他们看到了对肿瘤分期的影响。当一个病人有多个肿瘤时，要看清它们之间的关系并不总是那么容易。它是许多独立的肿瘤在早期阶段，还是同一类型的肿瘤转移，这将分类为晚期癌症?“CGP提供了更准确的信息，并成为病理工作流程中的一个非常关键的部分。”他回忆说，当这种类型的全面检测扭转了暗淡的局面时，一些肿瘤学家表现出惊讶和宽慰，但他说，我们仍然需要扩大对检测效用的认识。
“我认为这是一个遗憾。我经常觉得测试就像一个二等公民。人们关注治疗环节，我们在治疗上花费数百万美元，但我们在测试方面非常便宜，我认为我们是本末倒置。测试确实是驱动因素。”
“我看到我们站在一个新时代的悬崖边，这是10年或20年前我们难以想象的。我们期待着未来非常激动人心的时刻。”
建设生态系统
Bifulco说：“我们已经朝着正确的方向迈出了第一步，但你还需要建立一个能够支持CGP测试的生态系统。”。这意味着提高认识，教育医生，让患者参与试验，并改变报销模式。
一旦这种情况发生，就会更容易提供比CGP检测更好的检测和护理。“现在情况非常孤立，病人一次掌握在一名肿瘤学家手中，没有什么好办法以动态的方式聚集所有这些大数据集。”EGFR突变的肺癌患者可能对EGFR抑制剂有几年的反应。但如果出现复发或耐药性，可能会有一个阶段，患者将从临床试验中获益。他说，这个想法是利用机器学习来自动识别电子医疗记录(EMR)系统中的进展事yobet亚洲件。这将在他们所有的患者中发生，然后系统将动态地将他们与普罗维登斯的基因组数据集进行匹配。每次病人的病情发展，他们就可能知道哪些试验可以应用于病人。
展望未来，Bifulco希望超越目前仅针对肿瘤的方法，添加他称之为“CGP之上的层”他们希望改善对肿瘤微环境的评估，这需要图像分析和数据整合。他们将观察RNA层、甲基化层，并一直对所有这些东西进行全基因组测序。“不可避免地，我们会将基因组学更深入、更系统地整合到我们对患者的检查中，并一直常规应用。然后，当患者接受治疗时，我们将通过基因组工具（如液体活检）对患者进行常规全面监测，并对相互作用进行适当分析。您将看到他的研究是大规模和常规性的。我认为这将具有成本效益，并可能对结果产生重大影响。这只是时间问题。”
“借助基因组学，我们确实有机会改变肿瘤学的规模，以及我们如何实现主动、个性化的整体患者护理。我看到我们站在一个新时代的悬崖边，这是10年或20年前我们难以想象的。我们期待着未来非常激动人心的时刻。”
