面板尺寸对TMB测量的影响

自从化疗的发展和使用以来，我们还没有看到新的靶向药物和疗法重新点燃患者自身的免疫系统来对抗癌症，从而阻止了癌症的发展。免疫疗法已迅速成为癌症治疗的新支柱。免疫疗法，如检查点抑制剂，对各种癌症(如黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌和肾癌等)患者显示出令人难以置信的前景。然而，只有一小部分患者从这些免疫疗法中受益，并且使用预测性生物标记物对将患者分为应答者和无应答者至关重要。肿瘤中体细胞突变的总量，或者肿瘤突变负荷(TMB)，已越来越多地用作反应预测的生物标志物。

大量临床研究表明，更高的突变负担与接受检查点抑制剂治疗的癌症(如黑色素瘤、结肠癌和NSCLC)患者的生存获益有关。最近的临床试验数据，如将军227年已经证明在NSCLC中，较高的TMB与改善的临床结果相关，目前正在进行其他使用TMB作为生物标志物的试验。最初的研究使用全外显子组测序(WES)作为测量TMB的金标准;然而，WES的成本、计算复杂性和时间使得定向面板测序在目前的常规应用中更具吸引力。虽然商业上提供了各种不同大小的基因板，但直到现在，关于理想大小或计算TMB的方法的报道很少。

德国海德堡大学医院的病理学家Albrecht Stenzinger博士和他的同事们最近对8371个肿瘤的TCGA数据进行了硅内分析(使用组合计算和广泛的模拟)，涉及25种不同的癌症类型，包括肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、头颈部等。作者通过考虑某些核心参数，包括TMB报告的置信区间，使用所有突变与仅使用错义突变，以及检测高突变肿瘤的敏感性和特异性，专门研究了基因组大小对TMB测量精度的影响。他们的研究结果最近发表在国际癌症杂志。

该研究评估了两个Illumina面板的性能参数——TruSight Tumor 170 (TST 170)和TruSight Oncology 500 (TSO 500)，一个即将推出的面板，在硅内分析的背景下。他们的研究重点如下:

• 较小的面板导致TMB测量不精确，特别是对于TMB值较低的肿瘤:“数据表明，使用小基因组的TMB估计可能非常不精确，因此在临床上对患者分层和反应预测不理想。”
• TMB截断以识别超突变肿瘤依赖于面板大小，以及特定的组织学：“更大的基因面板与合理的截断值相关联，有助于在常规诊断中从背景噪声中识别真实信号。”亚博下载app
• 推荐1.5Mb至3Mb的面板，以平衡效益和成本，并建议同时使用错义和无义突变来计算TMB。
• 面板尺寸为1.94Mb的TSO500具有良好的性能，比TST 170更适合用于TMB测量。

Illumina公司首席医疗官Phil Febbo医学博士说:“这样的研究强调了在不同癌症类型和肿瘤负荷下，研究小组大小对准确测量TMB的重要性。”“据我所知，这是第一篇使用大规模计算分析来评估基因面板的大小以及计算中包含的突变类型如何影响TMB测量的出版物。当然，突变调用算法和去除伪基因和种系变异的过滤器也是精确TMB的组成部分，但这篇论文将为将TMB标准化为生物标志物的持续努力做出重大贡献。”

最近将TMB纳入ESMO IV期非小细胞肺癌评估指南，进一步强调了研究如何获得可靠和准确的TMB测量的重要性。