发现语言和阅读障碍背后的基因声音

介绍

语言是将家庭和社区中的人们联系在一起的纽带。它让我们表达我们的需求，寻求帮助，分享我们内心深处的需求和欲望。我们大多数人都觉得说话是一种简单直接的交流方式。然而，对于大约10%患有语言障碍的人来说，包括发展性语言障碍(难以掌握语言的基础，如语法)或特定阅读障碍(尽管智力正常，但难以掌握阅读)，这一点都不简单。¹语言障碍包括说或写语言的困难;理解意思、语法或句法的;或者阅读和拼写。由于许多语言障碍都是家族性的，科学家们一直认为遗传因素在语言障碍的发展中起着重要作用。除了一些重要的例外，比如发现基因突变FOXP2基因在一些家庭中，基因导致语言运动障碍(难以发出清晰的语言)，语言障碍的基因仍不清楚。

耶鲁大学遗传学家Elena Grigorenko博士在俄罗斯莫斯科国立大学读本科和研究生时对神经学和儿童发育的遗传学产生了兴趣。在她25年的职业生涯中，她大部分时间都在研究与儿童发育、语言障碍和其他残疾有关的遗传因素。在1990年(在当时的苏联)获得心理学博士学位后，她来到耶鲁大学，在那里她获得了发展心理学和遗传学博士学位，后来成立了一个行为和分子遗传学研究实验室(Elena Grigorenko实验室或EGLAB)。她现在在休斯顿大学和贝勒医学院担任新职位。

“我想在俄罗斯进行的那种人类行为研究是不可能的，”格里戈连科博士说。“当我来到美国并开始在耶鲁大学工作时，这似乎是一个发展这方面研究的好机会。我的实验室专注于几种发育障碍，包括语言障碍和学习障碍(例如，阅读障碍或阅读障碍)，以及行为行为(儿童和青少年的破坏性和/或暴力行为模式)。”yobet亚洲

她的职业生涯使她能够观察和参与从桑格测序到阵列再到下一代测序(NGS)的转变。Grigorenko博士、Sergey Kornilov博士(研究生助理)、Maria Lee Eastman博士(研究员助理)和他们的实验室同事使用Illumina Infinium阵列和HiSeq系统来识别与正常儿童大脑发育有关的基因，以及影响儿童理解和/或产生正常语言能力的突变。

起初，遗传学研究使用RFLP和STRP

遗传学研究表明，发育性言语和语言障碍具有很强的遗传性。研究人员现在认为，这些疾病是许多基因协同工作的结果。虽然有些孩子长大后克服了语言障碍，但有些孩子却没有。这部分儿童最有可能表现出学业和精神障碍。确定导致语言障碍的特定遗传途径可以帮助科学家了解大脑是如何发育和处理语言的。

当Grigorenko博士在耶鲁大学成立EGLAB时，她依靠Sanger测序和使用限制性片段长度多态性(RFLPs)和短串联重复多态性(STRPs)的基因分型来了解语言和发育障碍的复杂遗传学。随后引入了DNA微阵列技术，帮助科学家将单核苷酸多态性(snp)与特定性状联系起来。Grigorenko博士是第一批申请NIH资助研究基于微阵列技术的语言障碍的科学家之一。

无限微阵列突然出现

格里戈连科博士一直将她的阵列研究外包给凯克核心实验室，即现在的耶鲁基因组分析中心(Yale Center for Genome Analysis)。随着时间的推移，她开始进行更专业的基因分型、基因表达和甲基化研究。

Grigorenko博士补充说:“我们与其他实验室的四五个主要研究人员(pi)进行了交谈，他们正在校园进行基因分型、基因表达和表观遗传学研究。”“我们意识到，在我们加快使用Infinium阵列的速度时，耶鲁大学有很多当地的专家可以依靠，我们可以打电话或顺便去他们的实验室问问题。”

伊士曼说:“Infinium BeadChips价格低廉、可靠、坚固。”“我们已经使用Infinium阵列处理了5000多个样本，并仍在整理数据。这些阵列易于使用且信息丰富。”

在过去的10年里，EGLAB使用了各种Infinium全基因组关联研究(GWAS)阵列，包括HumanCoreExome和定制的Infinium BeadChips。他们还使用了HumanMethylation450芯片进行表观遗传学研究。

“Infinium珠子芯片价格低廉、可靠、坚固。”

转向NGS

伊士曼女士加入EGLAB后不久，NGS变得更便宜了，格里戈伦科博士决定，他们已经准备好把NGS驱动的研究带到家里。该实验室已经熟悉Illumina的产品，并且他们认识许多使用HiSeq Systems的其他研究人员，因此很容易做出决定。EGLAB开始了一个小型试点项目，利用HiSeq系统研究不同年龄的新皮层三个不同区域的转录组。²他们还开始在HiSeq系统上进行ChIP-Seq表观遗传学研究。

“HiSeq系统的数据质量是一流的，”Grigorenko博士说。“令我们惊讶的是，测序产生了新的分析和数据管理挑战，这是我们最初没有准备好的。我们与NGS经验丰富的同事以及Illumina合作，确定如何有效地处理数据。”

“HiSeq系统的数据质量是一流的。”

用HiSeq系统识别基因变异

EGLAB团队一直在使用HiSeq系统稳定地识别影响语言和阅读能力的基因。与其他语言障碍一样，研究人员知道，基因在阅读障碍中起着重要作用，尽管很少有研究将阅读能力与特定的snp联系起来。在2013年的一项研究中，格里戈伦科博士及其耶鲁大学和哈斯金斯实验室(Haskins Laboratories)的同事发现，携带儿茶酚o -甲基转移酶(COMT)基因替代突变的个体在阅读相关测试中表现出更好的表现。在COMT基因中，祖先的缬氨酸在rs4680位点被蛋氨酸取代。^3.他们还发现了与更好的阅读能力有关的神经激活模式。由于其他研究已经将这种多态性与对整体认知的广泛影响联系起来，格里戈伦科博士认为，它可能通过额叶的功能来调节阅读能力。这些类型的多态性，结合基因表达的发育变化，似乎在大脑发育和语言障碍的发展中起着重要作用。⁴

最近，Grigorenko博士和她的实验室成员已经开始进行全外显子组测序，以了解儿童的语言问题和行为障碍。⁵当耶鲁大学孟德尔基因组学中心的研究人员联系他们时，他们开始了这项工作，询问他们的研究是否发现了具有有趣或独特谱系的样本，其中特定的疾病以孟德尔方式分离。格里戈连科博士调查了她的藏品，确定了几个孟德尔分离片段，并对这些样本的一小部分进行了测序。Grigorenko博士发现这些数据令人大开眼界。

“语言反射提供了有趣的发现，指出了一条发展的、非常重要的途径，似乎在大脑成熟的各个阶段都偏离了轨道，”格里戈伦科博士说。“在我们从测序数据中收集线索后，我们查看了公开的大脑表达数据。我们发现交叉引用使我们的故事更加引人注目和有趣。我们对这种结果模式感到兴奋，因为它与之前在文献中稀疏分布的发现很好地吻合。”5

“在我们开始在研究中使用NGS之后，我们过渡到使用阵列来验证测序结果。”

整合阵列和NGS数据

Grigorenko博士和他在EGLAB和其他耶鲁实验室的同事们也开始了一项新的研究，该研究整合了各种测序技术和分析。2012年，该实验室与马特·State博士(Dr. Matt State)的实验室合作，发表了一篇关于一名被诊断患有发展性语言障碍的小男孩的案例研究。⁶测序结果显示，他的DNA有一个平衡的t(10;15)(q24.1;q21.1)易位。15q21.1上的断点中断了SEMA6D的基因编码，SEMA6D属于一个被称为信号蛋白的蛋白质家族，在发育中的大脑中参与轴突寻路。由于这种基因与一个孩子的语言障碍有关，格里戈伦科博士和她的同事们假设，这种基因的多态性可能会影响其他孩子的语言障碍。因此，他们已经开始了一项有针对性的测序研究SEMA6D对一组患有语言障碍的儿童进行基因分析，看看他们是否能找到任何联系。

“SEMA6D基因是巨大的(55,735 bp)，所以我们正在前进，尽管缓慢，”Grigorenko博士说。

Grigorenko博士发现，在她的研究中整合阵列和NGS数据是非常有帮助的。在一项研究中，他们的微阵列结果并没有直接映射到NGS提供的铅上。5然而，仔细观察，它们是高度互补的，并在一条特定的路径上汇聚。

格里戈伦科博士说:“当你把它放在文献中考虑时，从我们的角度来看，单个基因的单个发现为所有事情提供了一个终点，这就更有意义了。”“我们对这个发现感到非常兴奋。”

伊士曼女士发现，这两种类型的基因分析数据对于发现至关重要。“我们喜欢这些阵列，因为它们比手工进行SNP基因分型分析提供了更高的吞吐量，”伊士曼说。“在我们开始在研究中使用NGS之后，我们过渡到使用阵列来验证测序结果。”

前进

Grigorenko博士和她的同事们着迷于使用表达数量性状位点(eQTL)定位来检测多态性。eqtl是基因组中包含影响一个或多个基因表达水平的DNA序列变异的区域。Grigorenko博士说:“发育障碍是复杂的，多方面的，并且表型随着发育而改变。”“我们正在开始研究使用eQTL定位和NGS数据来检测这些复杂表型的遗传变异。这非常令人兴奋。”

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Infinium HumanCoreExome芯片www.169o.com/products/by-type/microarray-kits/infinium-core-exome.html

Infinium HumanMethylation450芯片www.169o.com/products/by-type/microarray-kits/infinium-methylation-epic.html

英飞纳姆iSelect™定制基因分型珠芯片www.169o.com/products/by-type/microarray-kits/infinium-iselect-custom-genotyping.html

HiSeq 2500系统www.169o.com/systems/hiseq_2500_1500.html

参考文献

1. 口语障碍。美国语言听力协会。www.asha.org/PRPSpecificTopic.aspx ? folderid = 8589935327全国= Incidence_and_Prevalence．2016年2月22日发布。
2. Naumova OY, paljev D, Viasova NV，等。新皮层中基因表达的年龄相关变化:三个功能不同的皮层区域转录组RNA-Seq的初步数据．Dev Psychopathol．2012; 24(4): 1427 - 1442。
3. 刘建军，李建军，李建军，等。COMT Val/Met多态性与阅读相关技能和功能性神经激活的一致模式有关．Dev Sci．2013; 16(1): 13-23。
4. 李建军，李建军，李建军，等。人类大脑中的基因表达:特异性和时空动态的研究现状．孩子开发．2013, 84(1): 76 - 88。
5. 李建军，李建军，李建军，等。孤立人群语言障碍的全基因组关联和外显子组测序研究．儿科．2016;pii: peds.2015 - 2469。[印前Epub]。
6. Ercan-Sencicek AG, Davis Wright NR, Sanders SJ，等。发育性语言障碍男性患者的平衡t(10;15)易位．Eur J Med Genet．55 2012;(2): 128 - 131。

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