被遗忘的癌症基因组研究探索

介绍

十年前,教授大卫·托马斯,FRACP博士注意到一些有趣的的癌症治疗精密医学领域扩张。尽管全球积极和富有成效的努力和分析肿瘤DNA序列,并没有足够的研究兴趣生殖系肿瘤的DNA的受试者。他认为,生殖系已经成为被遗忘的癌症基因组研究。

此后,Garvan托马斯和他的同事们研究所教授的Kinghorn癌症中心一直在测试一个假设。生殖系DNA分析可能有助于改善早期发病的遗传因素的理解癌症吗?还可以启用前,更有效的癌症检测和治疗?

他们开始着手建立一个新的国际的肉瘤,被称为国际肉瘤的研究(而定),并开发了一个独特的基因的基因与癌症风险有关。他们使用HiSeq 2500系统,进行有针对性的外显子测序的胚胎DNA超过1000人。¹

iCommunity与教授托马斯的独特方面研究和调查结果的重要性。具体来说,“被遗忘的基因组”如何成为研究队列中一个至关重要的元素组成和在未来医疗实践的一个重要特征。

教授大卫·托马斯,FRACP博士是Kinghorn癌症中心主任、癌症来自新南威尔士学院分工。

问:你是怎样参与癌症研究?

大卫·托马斯(DT):我训练成为一名医生,改变很感兴趣。在过去的500年里,所有的科学融合在一个现实的,分子的世界观,转化为癌症治疗的机会。我认为癌症是有价值的事业,一个我可以做出改变。

问:你为什么选择肉瘤作为研究焦点?

DT:我专业肉瘤早期临床实践作为顾问肿瘤学家。我的博士研究集中在骨肉瘤细胞株的细胞生物学和生物化学,导致我肉瘤临床关心的一个区域。除了是一个引人注目的未满足的需求,这一事实肉瘤是一种罕见的癌症给我提供了一个重点,这是必不可少的研究做出贡献。

问:什么是肉瘤?

DT:肉瘤是结缔组织的癌症,如骨骼、肌肉、软骨,由成像和活检确诊。只有1%的癌症是肉瘤,但他们是一个有趣的,复杂的,异质群体的疾病。大约有50个不同的肉瘤亚型,1%之内,所有不同的属性和分子的司机。

肉瘤特别是影响年轻人,包括儿童癌症的20%和10%的癌症在年轻的成年人。受害者平均20岁比大多数上皮那些患有癌症。

问:为什么你指生殖系的“被遗忘的基因组”癌症研究?

DT:2008年,我意识到,随着精密医学日益发展,变得过于专注于肿瘤的分子分析。有11000个基因组或外显国际癌症基因组协会和癌症基因组图谱测序和投入访问数据库。然而,只有0.3%的人有生殖系基因组。生殖系已经成为被遗忘的基因组在癌症研究。

问:什么是生殖系在癌症研究的潜在价值?

DT:在癌症基因组医学程序Kinghorn癌症中心,我们的假设是通过理解癌症早期发病的遗传因素,我们可能会识别癌症早期和固化阶段。因为我们治愈85%的人得到癌症今天40岁以下的,我们可以提高这一比例更通过引入二级预防和管理策略已经用于其他领域。

例如,有人心肌梗死后,有一个标准的治疗方案来管理他们的后续第二次心脏病发作的风险。我们不做,在癌症。生殖系的基因分析可以帮助我们理解为什么一个人得了癌症,让我们启动后续的医疗程序risk-stratified。

“我们发现了一个显著相关性的致病性变异数人携带和早期癌症发病的时代。”

问:什么引发的创建而定?

DT:而定的起源是一个以病人为中心的必要性注释理解癌症的遗传风险相关的信息。癌症在一个家庭的模式告诉我们基因和等位基因是如何传播的。很少收集这些信息所以我们必须做出特别的努力,创建一个适合的目标群体遗传风险分析。而定开始在澳大利亚,现在在21中心开放所有大洲。研究达到1900家庭和增长。

问:你是怎样选择哪些基因测序面板中包含用于研究?

DT:我们把商业和学术遗传基因的超集板可用的时间和添加了一些基因,我们知道sarcoma-related,如外生骨疣基因EXT1和EXT2。有一些基因,ERCC2,包括因为他们参与DNA修复。它旨在成为一个小组与其他疾病有关的基因,这将使我们能够问当这些基因突变在肉瘤人口。

问:这项研究的特色是什么?

DT:不要直视肿瘤,我们分析了1162年的生殖系基因渊源者的主题与肉瘤。我们进行有针对性的外显子测序在一组72个基因与癌症风险有关。大部分的队列由家族史的人没有选择。而定,我们选择连续情况下进入世界各地的专家肉瘤单位。这是相同的与其他军团,除了10科目kConFab (Kathleen Cuningham基金会财团)家族性乳腺癌肉瘤的病例。

这项研究还包括病例对照6545年罕见的变异分析癌症的人。使用病例对照设计跨种群识别单个基因与肉瘤相关风险是我们研究小说的组成部分。

问:什么是这5年致病性变异研究的主要发现?

DT:随着而定群的成长,很明显,一个重要的定量方面的表型是癌症发病的年龄。在我们的研究中,我们发现了一个显著相关性的致病性变异数人携带和早期发病的年龄。发病的年龄告诉我们,不一定肉瘤类型,是一个可靠的预测基因遗传的负担。

我们执行一种罕见的变异负担分析来确定哪些基因在72在我们小组特别丰富。显而易见的候选pan-sarcoma面板TP53,这被认为是与肉瘤相关风险,并有力地丰富整个队列。有其他的基因,我们并没有期望与肉瘤相关,包括自动取款机,空中交通管制,ERCC2,强烈丰富。

在肉瘤患者中,有61人致病基因的变化APC,一种,MSH2,MSH6,这与肠癌。我们也发现了28个个人肉瘤队列中乳腺癌易感基因1或BRCA2突变,这是众所周知的在乳腺癌药物。这些基因的重要性,我们已经建立了项目管理风险。我认为这是一个非常重要的结果。

“我们使用了HiSeq 2500系统,非常适合学习和使测序非常负担得起的。”

问:这是令人惊讶的肉瘤鉴别多基因和单基因因素风险?

DT:我们发现多基因风险完全是小说。它出现的观察对个人的进步早期发病的年龄与多个致病变种。我引人注目的是,如果我们看着人把最强的两个或两个以上的等位基因与癌症风险显著相关,例如在基因乳腺癌易感基因1,这些人的发病的年龄甚至比的年轻TP53突变携带者。这意味着这个以前未识别的多基因罕见变异的综合效应至少是已知的最强的单基因的行列式肉瘤的风险。

什么还值得注意的是,我们有20人在我们的群TP53突变,和36这多基因模式。这意味着不仅是多基因的效应大小更大,但其作为群体的贡献几乎是两倍。携带这些多个变种人的两倍。

问:你是怎么执行的目标基因小组排序?

DT:我们使用了HiSeq 2500系统,非常适合学习和使测序非常负担得起的。测序的面板的成本大约为200美元AUD /序列,这意味着我们有能力这样做的规模超过1000例。这项研究是第一个在一种罕见的疾病,并获得尽可能多的我们可以从每一美元我们花了我们的战略的一个重要组成部分。

我们10批测序在三年内完成。后来的批次,使用高通量测序完成后三日内HiSeq 2500系统的模式。我们96 -丛在一个车道,结束了充足的阅读深度。所有测序完成后大约三年前。从那时起我们一直分析它。

与WGS”,我们将能够填写丢失的遗传数据从我们与有针对性的外显子测序检测。”

问:你会使用全基因组测序(WGS)在你的研究?

DT:我们即将开始执行WGS队列。非常令人兴奋,因为我们可以开始更广泛和更深入的提问比的时候我们可以看一组已知的基因。例如,有许多基因,除了那些在我们小组,参与应对DNA损伤。与WGS,我们可以寻找途径的致病性变异的整体,问我们是否看到一个信号从每一个基因,或者只是我们选择的面板。同时,看着整个基因组允许我们以前没有发现新的基因与癌症有关。

WGS可能解决的神秘失踪的遗传。例如,我们有大约130个人李Fraumeni-like综合征的临床特点,但我们只有大约20人在被我们发现TP53通过观察突变编码序列。我们想知道有多少其他个体,他们显然没有TP53突变,将会有一个突变,谎言20基地上游基因的编码序列。WGS,我们将能够填写遗传数据我们发现缺少有针对性的外显子测序。这将是有趣的,看看更多的生物标记,我们可以发现与肉瘤的早期发病相关联。

问:出生时是肉瘤风险决定?

DT:基于环境和遗传因素的发表的研究中,²和72个基因的分析肉瘤的研究中,我认为1 4人肉瘤将发现基因变异或突变负责。这并不是说,没有环境影响。最强大的辐射暴露。如果一个乳腺癌患者接受放疗,二级肉瘤的风险要高得多。我们发现的一些基因,如自动取款机和ATR从辐射,直接参与修复DNA损伤。所以,有人从辐射暴露的肉瘤风险可能影响他们继承的基因。如果他们有自动取款机或ATR变异我们确认,他们的机会辐射诱导肉瘤可能远高于没有这些变异的人。

Garvan HiSeq 2500系统在使用研究所Kinghorn癌症中心。

问:一些你确定最终的变异可以用来预测治疗反应?

DT:有药物正在开发治疗癌症患者的有效性是建立在生殖系突变的存在。例如PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂,已证明能触发反应卵巢癌和乳腺癌患者乳腺癌易感基因1和BRCA2突变。^{3 - 4}有很好的理由相信个人我们发现同样的突变可能会受益于这些治疗方法。

如果我推断的PARP故事,苏珊博士Domcheck宾夕法尼亚大学几年前发表了一项研究观察受试者有前列腺癌和胰腺癌BRCA2突变。⁵他们接受olaparib, PARP抑制剂的药物,是一种接受治疗乳腺癌和卵巢癌患者相同的突变。数据支持的假设疗法针对目标定义的基因活动无论解剖器官的起源。

我相信同样的规则也适用于肉瘤对治疗的反应的预测。我希望看到我们的信息发现与用于肉瘤PARP抑制剂研究对象而定。

问:你如何发现改变临床实践?

DT:我们历史上的一次最好的方法治疗病人是通过结合生物学研究与临床护理。我相信以证据为基础的,以研究为主导的临床护理。Kinghorn癌症中心支持癌症研究翻译注重以人为本。现在我们有了基因组学、理解人类疾病的一个非常强大的工具,为我们提供机会来改善健康结果。我们从来没有能够看到多个基因之间的相互作用。通过基因测序板,我们可以识别单个基因和基因之间的相互作用。在过去,我们可能会说,一个变种的意义是不确定的。然而,当一个人有两个变异发生,这意味着什么?我们的数据表明,两个变量的影响不确定的意义相当于超过阈值,我们认为临床上重要的如果是单个基因。它经常发生的足以被认为是部分将影响临床遗传学实践。

在未来,临床遗传学家可能会审查的结果我们小组对单基因和多基因因素来识别个人的风险肉瘤。这些人可能接受核磁共振,发生前症状可治愈的癌症。对于那些从来没有癌症,但携带的基因预测风险,我们可以使用这些信息来预防或治愈癌症。我们希望能够检测出癌症外科医生时可以轻松地删除或治疗。

“WGS广泛应用在对抗癌症将使我们能够确定的癌症病例是可更改的。”

问:在生殖系有临床价值?

DT:我们已经证明有临床价值在生殖系或“被遗忘的基因组。“癌症生长,有突变出现在一个转移,但不是在另一个。病理实验室简化减去生殖系,只留下独特的变化,生成在肿瘤进展。这些测试还发现了一些可操作的变体。具有讽刺意味的是,我们可能会移除一个丰富的信息来源,我们可以使用它来增加了治疗的机会。根据定义,树干的生殖系突变。它是由所有后续共享转移和积累。我认为生殖系生物标志物的临床治疗可能会更有用。

问:什么是你对未来的远见肉瘤治疗?

DT:我对未来的愿景,40岁以下的人谁癌症诊断的一部分应该包括基因测试来找出原因。这些信息可以通知治疗和随访计划,和预防癌症管理个人的家庭。这种方法可以从根本上改变肿瘤。它将把注意力从治疗这种疾病在一个狭窄的窗口对考虑的总机会改善健康社区的重要部分,受到癌症的影响。

问:肉瘤研究的下一步是什么?

DT:首先,WGS肉瘤对象和他们的家庭是非常重要的。我们需要建立一个庞大的人类疾病和遗传基础库。我们需要这么做,并不局限于目标外,甚至整个外显。我们需要这样做,把它当作一项投资。

当我们肉瘤的基因组序列,我们创建一个持久的资源。相比之下,我们的小组将在两年内成为冗余,因为会有新的基因识别。超过40%的我们的社区将开发癌症,30%的人最终死于这种疾病。⁶应用WGS广泛在对抗癌症将使我们能够确定的癌症病例是可修改的。这些信息将推动政府投资应该是公共卫生这一疾病的方法。

其次,研究项目需要执行与癌症风险相关的基因的功能验证的方式提供了一个独立的图书馆信息。如果我是投资研究机构,我将增加的速度我们可以推导出所有可能的信息来验证变化我们在筛选确定。

我们可以产生成千上万的变体,但只有一小部分是可翻译的目前流行病学。病例对照设计将提供证据表明有致病性。如果我们告诉一个人,一个变体是重要的,它将有助于提供信息变异产生的作用,基于一个同伴的突变库。我们还需要追踪癌症经常。做一切我们已经教期待变体在实践中适用呢?这将需要长期随访的个人是否适用我们的预测。

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