收集关于神经变性疾病的遗传洞察力

介绍

最近神经病学史社论，主要的神经科医生报告说，美国常见神经疾病的年度成本现在超过了8000亿美元。常见的衰老疾病如阿尔茨海默病和帕金森病，占总费用的超过250亿美元。¹到2050年，老龄化人口预计将翻倍，预计这些成本将上升。为了管理这些疾病的私人和公共负担，作者建议全球的研究人员将他们的转化研究扩展到预防和疾病修饰疗法。

这样的命令说起来容易做起来难。一段时间以来，人们已经知道神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症(ALS，俗称葛雷克氏症)有很强的遗传成分。然而，人们对每种疾病发展中涉及的特定遗传变异或神经退行性进展的确切机制知之甚少。这使得临床医生很难做出早期的、有信心的、有预后确定性的诊断。它还限制了科学家在患者出现症状之前和之后开发安全、有效的治疗方法来对抗这些使人衰弱的疾病的能力。

基于阵列的方法，例如基因组关联研究（GWAS），无法检测稀有风险变量。为了了解这些变体，艾伦皮特曼等研究人员，PHD开发了他们自己的下一代测序（NGS）面板，用于其神经退行性疾病研究。伦敦大学学院（UCL）神经病学院的分子神经科学院高级研究助理，Pittman博士致力于学习帕金森病等神经退行性疾病，包括罕见的早期神经变性疾病。他与一组其他16名领先的研究人员一起，他帮助Illumina设计并测试了研究遗传学神经翻入疾病的遗传学，Truseq神经变性面板的新工具。

Conomunity与皮特曼博士关于了解神经变性障碍的病因的挑战，他在测试小组的同时学到的内容，以及小组潜在通知未来的临床试验和治疗发展。yobet亚洲

艾伦·皮特曼博士，高级研究员在分子神经科学神经学研究所UCL。

问：引发了对神经学和早期神经病学疾病的兴趣？

Alan Pittman（AP）：大多数人直接或间接地都受到神经疾病的影响。我们中的许多人都有家庭成员和亲人，有阿尔茨海默病和帕金森病等条件。这些疾病的社会成本是巨大的。这激励我找到治疗方法。希望我能做些什么来帮助我成为这一研究的研究。

问：什么是UCL你的研究的研究重点是什么？

AP：我的小组有兴趣找到神经变性疾病的原因。如果我们可以识别遗传学以及如何影响生物学，我们可以开始解开这些疾病的生物学基础。

尽管他们的患病率，许多神经退行性疾病难以诊断。有内部和这些疾病显著异质性。一些有类似的症状，但不同的潜在遗传原因。其他具有相同的遗传原因，但不同的症状。

专注于遗传学将使我们能够开发更好的诊断工具。在我们拥有这些工具后，临床医生将能够为人们提供有关这些疾病所期望的信息。它还将对这些障碍的人们提供有效的治疗选择。

“Truseq神经变性面板是长期所需的产品......没有商业测序面板来研究神经变性疾病。”

问:对神经退行性疾病遗传学更深入的了解是否也会改善神经病理学的特征?

AP：通过了解遗传学，我们将能够更有效地表征单一神经翻入疾病的不同亚型。经典的例子是终身痴呆症。这是一种伞术语，适用于不同病理结果的各种不同疾病。结果是每位患者的不同原因，临床症状和临床结果。遗传研究将提高我们对整体条件和不同亚型的临床理解。

问:基因研究将如何帮助开发药物制剂或其他治疗方法?

AP：不幸的是，目前大多数神经退行性疾病都有许多治疗方法。我们确实的那些并不总是工作以及我们希望它们。这对我们开发良好，有效的治疗做得更好的工作非常重要。这就是了解神经退行性疾病的遗传可能是有价值的。遗传学研究可以告知未来的临床研究。例如，我们可以对分享突变的特定患者组进行治疗。识别可能存在风险或对特定亚组进行疾病的患者的个体可以帮助制定实际工作的新治疗方法。它开始了解遗传学和相应的生物学。

问:您一直是伦敦大学学院神经学研究所NGS设施的负责人。你们用哪些测序技术来做这类研究?

AP：所有研究研究都没有一个完美的方法，所以我们使用各种技术。如果我们确定样本具有特定的遗传突变，我们使用Sanger测序。NGS Technologies使我们能够筛选各种可能参与神经变性疾病的基因。我们可能会使用有针对性的Resequecing面板或全面的序列（WES），具体取决于我们要问的问题。如果这些方法没有给我们我们正在寻找的答案，那么我们将使用全基因组测序（WGS）技术。通常，我们可以用WES获得清晰的答案，但并不总是如此。我们在我们的处置时有许多不同技术的混合，包括Miseq和Hiseq 3000系统。自2011年以来，我们一直在使用Illumina Ngs系统，在此处和那里有一些升级。

“在一个面板上拥有所有这些基因也是肾病和交叉表型情况。”

问：有针对性重大的好处是什么？

AP：当我们知道我们正在寻找的时候，我们不想要或需要完全读出Exome或Genome。这是存储和分析的大量数据，也有附带发现的问题。我们宁愿看一小一组基因。对于想要迅速缩短大量样品的实验室，目标重新销量较便宜。

问：您是如何参与Truseq神经变性面板的设计和测试的？

AP：该TruSeq神经变性小组已经需要很长一段时间的产物。虽然已定向重测序可用于研究不同类型的癌症板，有没有商业测序小组来研究神经退行性疾病。神经内科研究人员必须设计自己的自定义面板。那家需要弥补市场严重脱节。当我被要求帮助设计和测试的TruSeq神经变性小组，我很高兴这样做。

问：哪些基因是由面板所覆盖？

AP：我们设计了面板，包括118个基因的编码和非编码段，其先前与Alzheimer，Parkinson和Als等疾病相关的障碍使用GWAs。非编码段包括内含子，未翻转的区域（UTRS）和启动子区域。它提供有关某些基因变体存在的数据，以及额外的内容以回答研究问题。例如，我们可以使用面板识别与某些疾病相关的剪接突变。

在一个面板上拥有所有这些基因也适用于疾病和交叉表型情况。例如，胎儿痴呆症和ALS是两个非常不同的疾病。然而，它们共享大量的遗传重叠。我们可以使用本面板在单一疾病或同时进行各种疾病。

“它很快，可以用来同时序列许多样本，这在进行大型研究时是很好的。它也是一种出色的筛选方法，使研究人员能够为未找到突变的样本来预留WGS或WES研究。”

问：在X和Y染色体上包括标记的值是多少？

AP：目标面板通常缺乏X和Y染色体的含量。如果我们正在进行大量的人口研究，我们希望能够推断我们样本的性别。它确保没有样品或板混合，并且是检查数据完整性的好方法。

问:为什么基于内含子/外显子的基因面板优于WES?

AP：使用类似于Truseq神经变性面板的内含子/外显子基因面板使我们能够捕获可能疾病相关的非编码变体，并检测位于内含子之外的重排部，否则可能会错过WES。

问:测试面板花了多长时间?

AP：我们花了大量的时间思考该对什么进行排序并收集样本。我们过去曾使用阵列对帕金森氏病进行罕见变异分析。²我们决定使用Truseq神经变性面板深入了解渗透剂LRRK2G2019S在帕金森病中的代码。^3.有一个在显著变化LRRK2．我们的目标是在一个新的多种族队列中描述G2019S致病单倍型，并找到早期发病(AAO)的遗传修饰因子。

我们选择了帕金森病41个样品，北非的7个未受影响的亲属，阿什肯纳齐犹太人，欧洲高加索人起源LRRK2G2019S突变载体。它只需要2-3天才能创建库，序列它们，并执行快速数据分析。

问:你是如何分析这些数据的?

AP：我们看着质量指标，如覆盖范围，以确保我们感兴趣的基因被覆盖。我是一个生物信息管理员，所以我使用自己的分析方法，包括开源软件和一个关于面板数据修改的基因组分析工具包。

问:TruSeq神经退行性变小组表现如何?

AP：我们很满意如何在我们的研究中进行Truseq神经变性面板。它使用了其他illumina系统和面板的相同原理和工作流程。它具有标准化，易于使用的方法，可以使用快速和简单。没有任何辍学措施。我们对数据的质量感到满意。

“如果我们能在早期识别出受试者，这可能对临床试验非常重要，并最终开始预防或治疗这种疾病的治疗。”

问：Truseq神经变性面板有哪些优点是什么？

AP：Truseq神经变性面板的主要好处是成本。面板靶向已知的基因，因此研究人员不必投入序列整个基因组。它快速，可用于同时序列许多样品，这在进行大型研究时是很好的。它也是一种出色的筛选方法，使研究人员能够为未找到突变的样本来预留WGS或WES研究。

研究人员还想要一种方法，它们可以验证，并且不会改变。它们希望其数据中的可靠性和一致性。Truseq神经变性面板支持。

问：Truseq神经变性面板如何推进我们对神经变性疾病的理解？

AP：该TruSeq神经变性面板将成为治疗神经性疾病的宽谱的一个重要的研究工具。有许多研究小组将受益于此。

它将使研究人员能够整体看看个体疾病和神经变性的遗传建筑。我相信许多神经系统疾病都有一些遗传建筑。它可能并不总是似乎某些疾病属于一起。然而，他们从遗传立场中进行。因此，能够同时看待个体疾病和一群疾病将是非常有用的。

小组包括共同的风险因素，它可以为高风险群体提供改进的易感筛查。它可以使研究人员能够研究非孟德尔类型的风险因素，如阿尔茨海默病的疾病，以及较低的渗透剂和GWAS研究中的热门困难。

在临床研究方面，对带菌者特别是症状前带菌者进行临床试验是有利的。这样我们就能知道是否有办法提前干预。我们可以尝试新的治疗目标，那些还没有尝试过的。通常情况下，当我们诊断病人患有神经退行性疾病时，已经造成了损害，而我们却无能为力。如果我们能在早期确定受试者，这对临床试验很重要，并最终开始预防或治疗这种疾病的治疗。

问：研究中的下一步是什么？

AP：我们最近的工作在寡基因遗传模式LRRK2帕金森氏病突变携带者只是一个初步研究。它成功地在多种族队列中描述了G2019S致病单倍型。很明显，我们需要一个更大的样本量来解决基因修饰的问题LRRK2G2019S疾病。我们正在招募更多有这种突变的患者与TruSeq神经退行性变小组进行更大规模的研究以提高我们的统计能力。

我们也开始使用ALS样品第二调查研究。我们想知道为什么有些人有一定的ALS相关的基因突变，但从来没有成为罹患这种疾病。我们也将研究为什么一个人得到30岁的障碍，而另一个人用同样的突变不会与ALS折磨。必须有一些改变遗传因素存在，我们将使用TruSeq神经退行性疾病面板以帮助我们识别它们。

问：你希望人们了解神经退行性疾病的遗传学？

AP：神经退行性疾病的遗传是复杂的。我们还有很多东西要学，还有很多研究要做。yobet亚洲TruSeq神经变性小组让我们有机会更好地了解这些疾病背后的遗传途径。它将使我们能够了解这些疾病的发病情况，以及我们将来能够做些什么来预防或治疗它们。

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