寻找基因语音语言和阅读障碍

介绍

语言形成了将人类维系在家庭和社区中的纽带。它让我们表达我们的需求，召唤帮助，分享我们内心的需求和愿望。我们大多数人认为演讲是一种简单而直接的交流方式。然而，对于大约10%的语言障碍患者来说，包括发育性语言障碍（难以掌握语言基础，如语法）或特定阅读障碍（尽管智力正常，但难以掌握阅读），这绝非易事。¹语言障碍包括说或写语言的困难;理解意义、语法或句法;或阅读和拼写。由于这些障碍中有许多是家族性的，科学家们一直认为遗传因素在语言障碍的发展中扮演着重要的角色。除了一些重要的例外，比如发现FOXP2在一些家庭中由基因引起的语言运用障碍(语言表达困难)，语言障碍的遗传学仍不清楚。

耶鲁大学遗传学家Elena Grigorenko，博士学位对俄罗斯莫斯科国立大学的本科和研究生，对神经学和遗传学的遗传学感兴趣。她花了大部分时间的25年的生涯，研究与儿童开发，语言障碍和其他残疾相关的遗传因素。1990年收到了她的博士学位后（在苏联是什么），她搬到了耶鲁，她在发育心理学和遗传学中获得了博士学位，后来形成了一种行为和分子遗传研究实验室（Elena Grigorenko Lab或Eglab）．她现在正在迁至休斯顿大学和贝勒医学院的新职位。

格里戈连科博士说：“在俄罗斯进行我想进行的那种人类行为研究是不可能的。”当我来到美国并开始在耶鲁大学工作时，这似乎是一个发展这一研究领域的绝佳机会。我的实验室专注于几种发育障碍，包括语言障碍和学习障碍（如阅读障碍或阅读障碍），以及行为（儿童和青少年的破坏性和/或暴力行为模式）。”yobet亚洲

她的职业生涯使她能够观看并参与从Sanger测序到阵列到下一代测序（NGS）的过渡。Grigorenko博士，Sergey Kornilov博士（研究生助理），Maria Lee Eastman（一名研究助理），他们的实验室同事使用Illumina Infinium阵列和Hiseq系统来识别涉及正常儿童脑发育的基因和突变affect a child’s ability to comprehend and/or produce normal language.

在开始，使用RFLP和Strp的遗传研究

遗传学研究表明，发育言论和语言障碍是强烈的遗传性。研究人员现在认为这些障碍是许多在音乐会工作的基因的结果。虽然有些孩子长大了他们的语言困难，但其他人没有。这是最有可能展示学术和精神障碍的儿童的这种子集。确定有助于语言障碍的特定遗传途径可以帮助科学家了解大脑如何发展和处理语言。

当Grigorenko博士在耶鲁大学成立EGLAB时，她依靠Sanger测序和基因分型，使用限制性片段长度多态性(RFLPs)和短串联重复多态性(STRPs)来理解语言和发育障碍的复杂遗传学。随后引入了DNA微阵列技术，帮助科学家将单核苷酸多态性(SNPs)与特定性状联系起来。Grigorenko博士是第一批申请NIH资助以微阵列技术为基础研究语言障碍的科学家之一。

Infinium微阵列爆裂到场景上

格里戈连科一直在把她的阵列研究外包给凯克核心实验室(Keck Core lab)，即现在的耶鲁基因组分析中心(Yale Center for Genome Analysis)。随着时间的推移，她开始进行更专业的基因分型、基因表达和甲基化研究。

Grigorenko博士补充说:“我们与其他实验室的4到5名首席研究员(pi)进行了交谈，他们在校园里进行基因分型、基因表达和表观遗传学工作。”“我们意识到，当我们使用Infinium阵列加速时，耶鲁大学有很多当地的专业知识可以依赖，我们可以打电话或到他们的实验室询问问题。”

“Infinium Beadchips价格便宜，可靠和强大，”Eastman女士说。“我们使用Infinium阵列处理了超过5000个样本，并且仍然通过数据进行排序。这些阵列易于使用和信息。“

在过去10年中，EGLAB使用了各种Infinium全基因组关联研究（GWAS）阵列，包括HumanCoreXome和定制Infinium珠芯片。他们还使用人类甲基化450珠芯片进行表观遗传学研究。

“Infinium Beadchips是便宜，可靠和强大的。”

搬到ngs

伊士曼女士加入EGLAB后不久，NGS变得更加实惠，格里戈伦科博士决定，他们已经准备好将NGS驱动的研究带到家里。实验室已经熟悉Illumina产品，并且他们认识许多其他使用HiSeq系统的研究人员，这使他们很容易做出决定。EGLAB开始了一个小型试验项目，利用HiSeq系统研究不同年龄的大脑皮层三个不同区域的转录组。²他们还开始对HiSeq系统进行ChIP-Seq表观遗传研究。

“Hiseq系统数据质量是顶级缺口，”格里戈伦科博士说。“我们的惊喜是，排序产生了我们最初没有准备的新分析和数据管理挑战。我们与NGS经验丰富的同事和Illumina合作，确定如何有效地处理数据。“

“HISEQ系统数据质量是顶级缺口。”

用HiSeq系统识别遗传变异

EGLAB团队一直在使用HiSeq系统稳定地识别影响语言和阅读能力的基因。与其他语言障碍一样，研究人员知道，基因在阅读障碍中发挥了重要作用，尽管很少有人将阅读能力与特定的snp联系起来。在2013年的一项研究中，Grigorenko博士和来自耶鲁大学(Yale)和哈斯金斯实验室(Haskins Laboratories)的同事发现，携带儿茶酚- o -甲基转移酶(COMT)基因替换突变(祖先的缬氨酸在rs4680位点被甲硫氨酸取代)的个体，在阅读相关测试中表现得更好。^3.他们还发现了与更好的阅读技能相关联的神经激活模式。因为其他研究已经将这种多态性与对整体认知的广泛影响联系起来，Grigorenko博士认为它可能通过正面叶的运作来调节读取能力。这些类型的多态性与基因表达的发育变化相结合，似乎在脑发展和语言障碍的发展中发挥着重要作用。⁴

最近，Grigorenko博士和她的实验室成员已经开始表现出全面的序列来了解语言问题和儿童进行疾病。⁵当耶鲁大学孟德尔基因组学中心的研究人员联系他们时，他们开始了这项工作，询问他们的研究是否发现了具有有趣或独特血统的样本，其中特定的疾病以孟德尔方式分离。Grigorenko博士调查了她的收集，确定了几个孟德尔分离片段，并对其中一部分样本进行了测序。Grigorenko博士发现这些数据让人大开眼界。

Grigorenko博士说：“语言反映提供了有趣的发现，指出了一条在大脑成熟的不同阶段似乎被破坏的发展的、非常重要的途径。”在我们从测序数据中收集线索后，我们查看了公开的大脑表达数据。我们发现交叉引用使我们的故事更加引人入胜和有趣。我们对这一结果模式感到兴奋，因为它与文献中稀疏分布的先前发现很好地吻合。”5

“在我们开始在研究中使用NGS后，我们转而使用数组来验证测序结果。”

集成阵列和NGS数据

Grigorenko博士和EGLAB和其他耶鲁实验室的同事也开始了一项新的研究，整合了各种测序技术和分析。该实验室与Matt State博士的实验室合作，在2012年在2012年诊断出患有发育语言障碍的小男孩的案例研究。⁶对他的DNA进行测序发现了一个平衡的t(10;15)(q24.1;q21.1)易位。15q21.1上的断点中断了SEMA6D的基因编码，SEMA6D属于一种被称为信号量的蛋白质家族，它参与了大脑发育过程中轴突的寻径。由于这个基因与一个孩子的语言障碍有关，Grigorenko博士和她的同事们假设这个基因的多态性可能会影响其他孩子的语言障碍。因此，他们已经开始了一项有针对性的测序研究SEMA6D在一个具有语言障碍的大群儿童中的基因，看他们是否可以找到任何链接。

“这SEMA6D基因是巨大的（55735 bp），所以我们正在向前迈进，尽管进展缓慢，”格里戈伦科博士说。

Grigorenko博士发现，在她的研究中整合阵列和NGS数据非常有帮助。在一项研究中，他们的微阵列结果并没有直接映射到NGS提供的铅上。5然而，仔细观察，它们是高度互补的，并集中在一个特定的途径。

“当你在文献内容中核化它时，从我们的观点来看，这一切都是更有意义的，因为格里戈伦科博士说，这一切都是单一发现的一个终点为一切都提供了一个端点。”“我们对这一发现非常兴奋。”

伊士曼女士发现，这两种类型的基因分析数据对发现都至关重要。“我们喜欢这种基因阵列，因为它们比手工进行SNP基因分型分析提供了更高的通量，”伊士曼说。“在我们开始在研究中使用NGS后，我们转而使用数组来验证测序结果。”

前进

Grigorenko博士和她的同事们对使用表达定量特质基因座（EQTL）映射来迷住以检测多态性。EQTL是含有DNA序列变体的基因组的区域，其影响一种或多种基因的表达水平。“发育障碍是复杂的，多方面，并且表型变化，”Grigorenko博士说。“我们正在使用与NGS数据的EQTL映射开始研究，以检测这些复杂表型的遗传变体。这是非常令人兴奋。”

yobet亚洲亚博官网人口了解有关本文中提到的Illumina产品和系统的更多信息：

Infinium Humancoreexome珠芯片，www.169o.com/products/humancore_exome_beadchip_kits.html.

Infinium人甲基化450珠芯片，www.169o.com/products/methylation_450_beadchip_kits.html.

Infinium Iselect.™自定义基因分型珠芯片，www.169o.com/products/infinium_iselect_custom_Geneticing_beadchips.html

Hiseq 2500系统，www.169o.com/systems/hiseq_2500_1500.html

参考

1. 口语语言障碍。美国语言听力协会。www.asha.org/prpspecifictopic.aspx?folderid=8589935327§ion= incidentient_and_prevalence.．2016年2月22日获得。
2. Naumova OY、Palejev D、Viasova NV等。与Neocortex中基因表达的年龄相关变化：三个功能鲜明的皮质区域中转录组RNA-SEQ的初步数据．Dev Psychopathol．2012; 24（4）：1427-1442。
3. 王志强，王志强，王志强，等。COMT VAL / MET多态性与阅读相关技能和功能性神经激活一致的模式相关．开发科学．2013; 16(1): 13-23。
4. Naumova Oy，Lee M，Rychkov Sy，等。人脑中的基因表达：目前的特异性研究状态和时空动态．儿童开发．2013, 84(1): 76 - 88。
5. 引用本文柯尼洛夫，罗克林，科波索夫等。孤立群体语言障碍的基因组 - 宽协会和外壳测序研究．儿科．2016;pii: peds.2015 - 2469。[印刷前的Epub]。
6. ercan-sencicek ag，Davis Wright NR，桑德斯SJ等人。平衡T（10; 15）在具有发育语言障碍的男性患者中的易位．欧洲医学基因杂志．55 2012;(2): 128 - 131。

---